Interaction effects of age and apolipoprotein E genotype on neuronal activation patterns in healthy young and old adults during an fMRI face-name association task

Background: Alzheimer’s Disease (AD) is the most common form of dementia and one of the major diseases of old age, causing the impairment of cognitive functions. This disease does not only confront society with financial issues, but also puts severe stress on individuals suffering from AD and their relatives alike. One of the possible symptoms, commonly described in AD, is the impairment of learning as well as the recognition of face-name associations. Beginning at age 60, the chance to develop AD grows exponentially with increasing age, making age a major risk factor. Additionally, the e4 allele of the apolipoprotein E (APOE) polymorphism has been associated with the risk of developing AD when compared to the more common e3 allele. While strong evidence shows a stronger decline in cognitive function with rising age for e4 carriers, some studies demonstrated better cognitive function in e4 carriers at a young age. This led to the postulation of the hypothesis of antagonistic pleiotropy of the APOE gene, wherein the e4 allele may benefit cognitive function in young carriers, yet leads to a faster decline at a later point in life, encouraging the development of cognitive dysfunction such as AD. Several functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies, examining functional activation patterns, found APOE-related differences in key areas of episodic memory, such as the hippocampus, where e4 carriers show aberrant activation similar to AD patients. However, associative memory (encoding and retrieval of face name pairs) has not been well examined for APOE-related differences. Interaction effects of age and the APOE genotype, such as those postulated by the hypothesis of antagonistic pleiotropy, have not been addressed in face-name association tasks either. Leading Question: Is it possible to detect interaction effects between age and APOE genotype on cognitive performance or neuronal activation patterns in healthy young and old participants during an fMRI face-name association task, supporting the hypothesis of antagonistic pleiotropy of the APOE genotype? Methods: Participants were stratied by age, and APOE e4 carriers were randomly matched with homozygous e3 carriers. Neuropsychological examination (CVLT and CERAD) was administered. Participants underwent structural MRI analysis via voxelbased morphometry (VBM) as well as fMRI imaging during a face-name association task. Results: Apart from strong age-related effects in cognitive function detected during neuropsychological testing, the behavioral data from the face-name association task as well as the structural MRI analysis did not show an association with the APOE genotype. Nevertheless, analysis of functional MRI data showed age- as well as APOE-dependent effects on activation patterns for the encoding and retrieval of face-name pairs, in absence of differences in cognitive performance. Further analysis showed eight clusters of significant age X APOE genotype interactions in areas previously associated with working and visual associative memory, including the fusiform gyri bilaterally. These interactions show different patterns, whereas a relative hypoactivation of young e4 carriers together with a hyperactivation of old e4 carriers is the most prominent. Conclusions: With regard to the leading question, this study successfully found age X APOE interactions in a face-name pair retrieval task, although no interaction effects were present in the encoding task, structural analysis, or cognitive performance. The agemediated effect of the APOE e4 allele on functional activation patterns may be explained by the compensatory hypothesis, describing a relative hyperactivation of old e4 carriers as compensatory, and interpreting a relative hypoactivation of younger e4 participants as reduced effort to achieve the same cognitive performance as non carriers. These findings present further evidence of an antagonistic pleiotropy of the APOE genotype, showing age-dependent effects of the e4 allele even in healthy carriers. Nevertheless, previously described differences in cognitive performance and brain structure, even in young participants, were not found. On the contrary, functional MRI analysis showed APOE-related differences in young and old participants, suggesting that this modality may be more sensitive in detecting APOE-mediated changes. Among the clusters, demonstrating an interaction effect, the fusiform gyri were most prominent, which might be due to its important role in visual associative memory. As previous studies indicate an early and strong involvement of this area due to AD pathology, this interaction effect of age and APOE genotype in healthy participants underlines the importance of this region in the development of AD, and should be the focus of further research. However, this research is also required to determine, how exactly the APOE genotype influences brain function in healthy humans, and to clarify its relationship to pathological processes facilitating the development of AD.Hintergrund: Die sporadische Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Form der Demenz und eine der wichtigsten Erkrankungen des Alters, welche eine Einschränkung der kognitiven Fähigkeiten verursacht. Diese Krankheit konfrontiert die Gesellschaft nicht nur mit finanziellen Problemen, sondern stellt auch eine Belastung für AD-Patienten sowie deren Angehörige dar. Zu den häufigen Symptomen der AD zählen die Beeinträchtigung des Gedächtnisses sowie der Erkennung von Gesichter-Namen-Paaren. Bei über 60-Jährigen steigt die Chance, eine AD zu entwickeln, exponentiell mit zunehmendem Alter. Zusätzlich wird dem e4-Allel des Apolipoprotein E (APOE) Polymorphismus, im Vergleich zum häufigeren e3-Allel, eine risikosteigernde Wirkung zugeschrieben. Studien zeigten, dass e4-Träger eine schnellere Minderung der kognitiven Fähigkeiten mit steigendem Alter erfahren, aber dennoch eine höhere kognitive Funktion in jungen Jahren vorweisen können. Dies führte zu der Hypothese der antagonistischen Pleiotropie des APOE-Gens, nach der dieses die kognitiven Fähigkeiten der e4-Träger in jungen Jahren stärkt, jedoch im höheren Alter einen schnelleren Verfall der kognitiven Leistung und eine schnellere Entwicklung der kognitiven Dysfunktion begünstigt. Mehrere Studien fanden Veränderungen der funktionellen Aktivierungsmuster bei e4-Trägern in wichtigen Regionen des episodischen Gedächtnisses in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI), vergleichbar mit Abweichungen bei AD-Patienten. Jedoch wurde der Effekt des APOEGens auf das assoziative Gedächtnis, z.B. Lernen/Abruf von Gesichter-Namen-Paaren, bisher kaum untersucht. Wechselwirkungen von Alter und APOE-Genotyp bei Tests der Gesichter-Namen-Paar-Assoziation (FNAT) wurden bislang nicht gezielt untersucht. Fragestellung: Ist es möglich, Interaktionseffekte zwischen Alter und APOE-Gen bei der kognitiven Leistung oder den neuronalen Aktivierungsmustern im fMRI bei jungen wie alten Probanden während eines FNAT zu erkennen, welche die Hypothese der antagonistischen Pleiotropie des APOE-Gens unterstützen? Methoden: Die Probanden wurden nach ihrem Alter stratifiziert. e4-Träger wurden zufällig mit homozygoten e3-Trägern gepaart. Neben einer neuropsychologischen Testung (CVLT, CERAD) wurden Probanden im MRT gemessen und die Daten mit voxel-based morphometry auf strukturelle Unterschiede untersucht. Die neuronalen Aktivierungsmuster, während eines FNAT, wurden mit fMRI aufgezeichnet und analysiert. Ergebnisse: Neben starken altersabhängigen Effekten der kognitiven Funktion in den neuropsychologischen Tests, den Verhaltensdaten des FNAT sowie der strukturellen MRT-Analyse, wurden keine relevanten Effekte des APOE-Gens beobachtet. Dennoch zeigte die Analyse der fMRI-Daten alters- sowie APOE-abhängige Effekte auf die Aktivierungsmuster während der Kodierung und des Abrufs von Gesichter-Namen-Paaren, in Abwesenheit von Unterschieden in der kognitiven Leistung. Weitere Analysen zeigten acht Cluster mit signifikanten Alter X APOE-Gen-Wechselwirkungen in Regionen, wie dem Gyrus fusiformis, welche mit dem Arbeitsgedächtnis sowie dem visuellen Assoziationsgedächtnis in Verbindung gebracht werden. Diese Wechselwirkungen zeigen verschiedene Muster, am deutlichsten jedoch eine relative Hypoaktivierung der jungen e4-Träger in Verbindung mit einer Hyperaktivierung von alten e4-Träger im Vergleich zu e4 Nicht-Trägern. Schlussfolgerungen: In Bezug auf die Fragestellung, konnte diese Studie erfolgreich Interaktionen von Alter und APOE-Gen beim Abruf von Gesichter-Namen-Paaren finden – wenn gleich auch keine Interaktionen beim Lernen dieser Paare, in der strukturellen Analyse oder der kognitiven Funktion nachzuweisen waren. Der altersabhängige Effekt des e4-Allels auf die funktionellen Aktivierungsmuster kann durch die Kompensationshypothese erklärt werden. Hierbei kann die relative Hyperaktivierung der alten e4-Träger als eine Kompensation und die Hypoaktivierung der jungen e4-Träger als reduzierter Aufwand, um dieselbe kognitive Leistung zu erbringen wie Nicht-Träger, gedeutet werden. Diese Befunde können als weiterer Nachweis des Vorhandenseins der antagonistischen Pleiotropie des APOE-Gens angesehen werden, wobei ein altersabhängiger Effekt des e4- Allels in gesunden Probanden gezeigt wurde. Dennoch wurden hier, wie zuvor berichtet, keine kognitiven oder hirnmorphologischen Unterschiede zwischen verschiedenen APOETrägern gefunden. Hingegen zeigte die funktionelle Analyse APOE-spezifische Unterschiede bereits bei jungen Probanden, was darauf hinweist, dass das fMRI sensibler in der Detektion dieser Veränderungen ist. Zu den Clustern mit signifikanten Wechselwirkungen zählen die Gyri fusiformes, welche eine wichtige Rolle im visuellen Assoziationsgedächtnis spielen. Wie in früheren Studien gezeigt, scheint diese Region sehr früh und stark von pathologischen Veränderungen der AD betroffen zu sein, weshalb nachweisbare Interaktionseffekt bei gesunden Probanden für die Wichtigkeit dieser Region bei Entwicklung einer AD sprechen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den Einfluss des APOE-Gens auf die Hirnfunktion in Gesunden sowie die Rolle dieses Gens bei den pathologischen Prozessen, die zur Entwicklung einer AD führen, zu klären