Medicine balls and smashing crystals: from new mechanochemical C-N coupling reactions to thermosalient crystals

Solid-state reactions are vast and have great importance in synthetic chemistry. In particular, solid-solid reactions using mechanical force i.e. mechanochemical reactions, are advantageous as they are normally conducted at ambient temperature and pressure, do not require bulk solvents, which are often hazardous, and can rapidly transform inexpensive and readily accessible starting materials into products of high value. Whilst mechanochemistry has been widely used for the synthesis and investigation of new forms of pharmaceutical solids, such as salts, solvates, polymorphs and cocrystals, its use for the synthesis of molecules of actual active pharmaceutical ingredients (APIs) via covalent bond formation has not really been well established. In recent years, this emergent field of "medicinal mechanochemistry" has started to gain momentum, as evidenced by a shift in research focus towards developing mechanochemical strategies for the synthesis of API molecules. This Dissertation contribute to this growing field by studying transition metal-catalyzed coupling reactions to furnish pharmaceutically-important molecules and motifs using mechanochemical means. This is in coherence with the explicit call from pharmaceutical industries to develop cleaner, more efficient and less solvent demanding synthetic procedures. Whilst mechanochemistry can be seen as greener alternative to conventional solution methodologies, it can also allow synthetic chemist to access molecules or compounds that are normally inaccessible through traditional solution techniques. Herein described is the development of new C-N bond coupling reactions, specifically coupling of sulfonamides, sulfonimides, isatins, benzamides and imides with isocyanates and carbodiimides, which is largely enabled by ball milling techniques.The use of copper-catalyzed mechanochemical C-N bond formation has allowed for the creation of a library of arylfulsonylguanidines, of which eight members have been found to form a surprisingly large family of isostructural single-component crystals. Using robust and reliable supramolecular design principles, a new family of thermosalient crystals that exhibit "jumping" motion upon heating, based on Etter-type N,N'-bis(aryl)ureas was serendipitously discovered. Sonochemistry enabled the gram-scale synthesis of these compounds. This, in turn, allowed for the systematic investigation of how the functional group placement affects thermosalient behaviour in these methoxy-substituted bis(aryl)ureas. The combined use of X-ray diffraction techniques, hot-stage microscopy and differential scanning calorimetry facilitated the discovery and characterization of a new thermosalient compound that exhibited pronounced thermosalient behaviour with high reversibility.Les réactions à l'état solide sont vastes et ont une grande importance dans la chimie synthétique. En particulier, des réactions entre les solides utilisant une force mécanique, c'est-à-dire des réactions mécanochimiques, sont avantageuses car elles sont normalement effectuées à température et pression ambiantes, ne nécessitent pas de solvants dangereux, et peuvent rapidement effectuer la transformationdes matériaux de départ peu coûteux et facilement accessibles en produits de grande valeur. Bien que la mécanochimie est largement utilisée pour la synthèse et l'investigation de nouvelles formes pharmaceutiques solides tels que les sels, les solvates, les polymorphes et les co-cristaux, son utilisation pour la synthèse des ingrédients pharmaceutiques actifs est mal établie. Ces dernières années, le domaine émergent de "mécanochimie médicinale" a commencé à prendre une plus grande importance, appuyé par un la recherche axé sur le développement de stratégies mécanochimiques pour la synthèse de molécules API. Cette thèse contribue à ce domaine croissant en étudiant les réactions de couplage catalysées par des métaux de transition pour fournir des molécules et des motifs d'importance pharmaceutique en utilisant des moyens mécanochimiques. Ceci est en cohérence avec l'appel explicite des industries pharmaceutiques pour développer des procédures de synthèse plus propres, plus efficaces et moins exigeantes en solvants. Bien que la mécanochimie puisse être considérée comme une alternative plus verte aux méthodologies de solutions classiques, elle peut également permettre aux chimistes synthétiques d'accéder à des molécules ou des produits à l'état solide qui sont normalement inaccessibles par les techniques de solutions traditionnelles. La présente invention concerne le développement de nouvelles réactions de couplage de liaison C-N, en particulier le couplage de sulfonamides, de sulfonimides, d'isatines, de benzamides et d'imides avec des isocyanates et des carbodiimides, qui est largement permise par des techniques de broyage à billes.L'utilisation d'une formation de liaison C-N mécanochimique catalysée par du cuivre a permis la création d'une bibliothèque d'arylfulsonylguanidines, dont huit membres se sont révélés former une famille étonnamment grande de cristaux de composant unique isostructurales. En utilisant des principes de design supramoléculaires robustes et fiables, on a découvert une nouvelle famille de cristaux thermosalents à base de N, N'-bis(aryl)urées de type Etter qui présentent un mouvement de "saut" lors du chauffage. La sonochimie a permis la synthèse à l'échelle des grammes de ces composés. Ceci, à son tour, a permis l'étude systématique de la façon dont le placement de groupe fonctionnel affecte le comportement thermosalient dans ces bis (aryl) urées methoxy-substituées. La combination des techniques d'analyse à l'état solide, dont la diffraction des rayons X, de la microscopie à l'étape chaude et de la calorimétrie différentielle à balayage a facilité la découverte et la caractérisation d'un nouveau composé thermosalient qui a manifesté un comportement thermosensible prononcé avec un degré élevé de réversibilité