Tumor-necrosis-factor-alpha-mediated plasticity in behavioral models: role in cocaine addiction versus maternal immune activation

Evidence suggests that adaptive physiological responses in the brain contribute to normal circuit function. Various mechanisms, including the brain's inflammatory response, induce compensatory changes to maintain normal circuit function after disruption caused by psychoactive drugs or environmental stressors. One such mechanism involves glial-derived tumor necrosis factor-alpha (TNF). TNF is a pro-inflammatory cytokine which mediates both inflammation and a type of compensatory plasticity known as homeostatic synaptic plasticity. Adaptive roles for TNF have been demonstrated in vivo in sensory cortices after blockade of sensory input, and in the striatum after chronic treatment with antipsychotics. However, dysregulated inflammatory responses in the brain, which include elevation of TNF, can be detrimental in many disease models. This doctoral thesis examines the contribution of TNF-mediated plasticity in two models where behavioral alterations are associated with both elevated TNF levels in the brain and altered synaptic function. In the first part of the thesis, we investigate the effects of TNF on the behavioral and the physiological changes occurring in mice after repeated cocaine administration. We find that by reducing synaptic strength in the nucleus accumbens (NAc), TNF counteracts cocaine-induced plasticity in the NAc which then mitigates the sensitization to repeated cocaine administration. Further, this adaptive TNF response is specifically mediated by microglia and suggests that modulation of microglia activation could be an avenue of treatment for drug addiction. We further demonstrate that TNF negatively regulates cocaine-induced dendritic spine formation in the NAc and that the basal spine density in the NAc is mediated by astrocytic TNF. We then explored whether TNF is involved in adult behavioral changes induced by prenatal immune activation, which are relevant to neuropsychiatric disorders. We found that genetic deletion of TNF had no effect on social and anxiety behaviors induced by early immune challenge. We propose that TNF-mediated plasticity in the brain has no distinct role in models of persistent neuroinflammation where other pro-inflammatory cytokines are significantly elevated. Understanding how and when TNF-mediated plasticity is engaged by different kinds of experience is important for understanding the molecular and cellular basis of homeostatic plasticity in vivo.À ce jour, les données suggèrent que la physiologie du cerveau comprend des réponses adaptives qui contribuent à la fonction normale des circuits. Divers mécanismes, y compris la réponse inflammatoire du cerveau, causent des changements compensatoires aux synapses suivant une perturbation causée par des médicaments psychoactifs ou des facteurs de stress environnemental. Un tel mécanisme implique le TNF (Facteur de Nécrose Tumorale) qui est une cytokine pro-inflammatoire dérivée de cellules gliales. Le TNF fait partie du processus inflammatoire mais est aussi impliqué dans un type de plasticité compensatoire qui s'appelle « Homeostatic synaptic plasticity. » Des rôles adaptatifs du TNF ont été démontrés in vivo dans les régions corticaux sensoriels après blocage de l'entrée sensorielle de même que dans le striatum après un traitement chronique avec des antipsychotiques. De plus, une réponse inflammatoire dérégulée dans le cerveau, incluant l'élévation du TNF, peut avoir un effet délétère dans de nombreuses maladies. Cette thèse de doctorat examine la contribution de TNF dans deux modèles où des changements comportementaux sont associés à des niveaux élevés de TNF ainsi qu'une fonction synaptique altérée. Dans la première partie de la thèse, nous étudions les changements comportementaux et synaptiques causés par TNF chez la souris après l'administration répétée de cocaïne. Nous avons découvert qu'en réduisant la transmission synaptique dans le noyau accumbens (NAc), le TNF limite la plasticité causée directement par la cocaïne dans la NAc. Ce mécanisme atténue la réponse comportementale à la cocaïne notamment la sensibilisation locomotrice. En outre, cette réponse adaptative dirigée par TNF est spécifiquement médiée par l'activation microgliale ce qui suggère que la modulation des cellules microgliales pourrait être une approche thérapeutique intéressante pour la dépendance. Nous démontrons aussi que le TNF dirige une réduction d'épines dendritiques suivant l'administration de la cocaïne dans le NAc et que la densité basale des épines dendritiques dans le NAc est médiée par le TNF dérivé des astrocytes. Ensuite, nous avons évalué l'impliquation de TNF dans les changements comportementaux induits par l'activation immunitaire prénatale. Ces changements comportementaux sont aussi impliqués dans certains troubles neuropsychiatriques. Nous avons constaté que la délétion génétique du TNF n'avait aucun effet sur les comportements sociaux et anxieux induits par l'activation immunitaire prénatale. Nous suggérons que la plasticité dirigée par le TNF dans le cerveau n'a pas un rôle distinct dans les modèles de neuroinflammation persistante où d'autres cytokines pro-inflammatoires sont aussi élevées. Comprendre comment et quand le TNF est impliqué dans différents processus est important pour comprendre les bases moléculaires et cellulaires de la plasticité homéostatique in vivo