Role of SLAM family receptors in immune cells

Signaling lymphocytic activation molecule (SLAM) family receptors (SFRs) are transmembrane receptors that are widely expressed on immune cells. They include six members: SLAM, 2B4, SLAMF7, SLAMF6, CD84 and Ly-9. Except 2B4, which binds to CD48, all SFRs are homotypic receptors that recognize the same receptor as a ligand. Through their immunoreceptor tyrosine-based switch motifs, SFRs can interact with SLAM-associated protein (SAP) adaptors and transduce activating signals. However, they are also capable of mediating inhibitory signals by associating with phosphatases. Thus, SFRs can be either activating or inhibitory in immune cells, depending on the specific conditions. My projects focus on understanding the role of SFRs in immune cells, in particular natural killer (NK) cells and multiple myeloma (MM) cells.NK cells are innate lymphocytes with great cytotoxic capacity against tumor cells and virus-infected cells. They also play critical roles in immune regulation. My first project is to study the role of SFRs in NK cells, which express all SFRs except SLAM. By generating a mouse line lacking the entire ~400 kilobase Slam locus, I demonstrated that SFRs are primarily inhibitory in NK cells. Analyses of individual SLAM knock-out mice indicated that the inhibitory effect of SFRs is solely due to 2B4, with no appreciable impact from other SFRs. Furthermore, the inhibitory function of SFRs is enhanced by IL-12 but suppressed by type I interferon (IFN) via regulation of the expression level of SAP adaptors by cytokines. Finally, SFRs inhibit NK cell function, in part by preventing the induction of activated forms of LFA-1.MM is an incurable disease due to the malignancy of plasma cells. One SLAM family receptor, SLAMF7, is highly expressed on MM cells, and a monoclonal antibody against SLAMF7 (elotuzumab) has been approved to treat patients with MM. My second project is to study the inhibitory role of SLAMF7 in NK cells and MM cells. Firstly, I showed that, in NK cells, SLAMF7-mediated inhibition requires the tyrosine 261 of SLAMF7, Src family kinases and Src homology region 2 domain (SH2)-containing inositol phosphatase-1 (SHIP-1). Surprisingly, however, SLAMF7 is unable to mediate signaling in MM cells. Further analysis revealed that most MM cells lack CD45, which is required for Src family kinase activation. Hence, the mechanism responsible for SLAMF7-mediated inhibition involves Src family kinases, SHIP-1 and CD45, which is defective in MM cells. In summary, these new findings demonstrate that SLAM family receptors play key roles in immune cells.Les récepteurs de la famille SLAM (Signaling Lymphocytic Activation Molecule) (SLAM family receptors, SFR) sont des récepteurs transmembranaires abondamment exprimés sur les cellules du système immunitaire. Cette famille comprend six membres: SLAM, 2B4, SLAMF7, SLAMF6, CD84 et Ly-9. À l`exception de 2B4 qui se lie à CD48, tous les autres SFRs sont des récepteurs homotypiques qui reconnaissent un récepteur identique comme ligand. Par l'intermédiaire de leurs motifs ITSM (Immunoreceptor Tyrosine-based Switch Motifs), les SFRs peuvent interagir avec les protéines adaptatrices de la famille SAP (SLAM-Associated Protein) et transduire des signaux activateurs. Cependant, ils ont également la capacité d'induire des signaux inhibiteurs en s'associant à des phosphatases. Ainsi, les SFRs peuvent avoir une fonction activatrice ou inhibitrice dans les cellules immunitaires, dépendant de conditions spécifiques. Mes recherches portent sur le rôle des SFRs dans les cellules du système immunitaire, notamment les cellules NK (Natural Killer) et les cellules de myélome multiple (MM).Les cellules NK sont des lymphocytes innés ayant une capacité cytotoxique considérable contre les cellules tumorales ou des cellules infectées par des virus. Ils jouent également un rôle essentiel dans la régulation immunitaire. Mon premier projet de recherche consiste à étudier le rôle des SFRs dans les cellules NK, qui expriment tous les SFRs sauf SLAM. En générant une lignée de souris dont on a éliminé une région de ~400 kilobases de slam, j'ai démontré que les SFRs jouent principalement un rôle inhibiteur dans les cellules NK. Des analyses de souris déficientes pour l'un ou l'autre des récepteurs de la famille SLAM ont permis de montrer que l'effet inhibiteur des SFRs est due uniquement à 2B4, sans contribution appréciable des autres SFRs. En outre, la fonction inhibitrice des SFRs est renforcée par l'interleukine-12 mais inhibée par l'interféron de type I. Cette fonction est dépendante du niveau d'expression des protéines adaptatrices de la famille SAP, contrôlé par les cytokines. Enfin, les SFRs inhibent la fonction des cellules NK, au moins en partie, en empêchant la génération de formes activées de LFA-1. Le myélome multiple (MM) est une maladie incurable caractérisée par la malignité des plasmocytes. L'un des récepteurs de la famille SLAM, SLAMF7, est abondamment exprimé sur les cellules de MM. De plus, un anticorps monoclonal contre SLAMF7 (elotuzumab) a été approuvé pour traiter les patients atteints de MM. Mon deuxième projet de recherche consiste à étudier le rôle inhibiteur de SLAMF7 dans les cellules NK et les cellules de MM. Tout d'abord, j'ai démontré que, dans les cellules NK, l'inhibition induite par SLAMF7 nécessite la tyrosine 261 de SLAMF7, les kinases de la famille Src et SHIP (SH2-containing Inositol Phosphatase-1). Par contre, SLAMF7 est incapable d'induire la signalisation des cellules de MM. Une analyse plus approfondie a montré que la plupart des cellules de MM n'expriment pas CD45, qui est nécessaire pour l'activation des kinases de la famille Src. Par conséquent, le mécanisme responsable de l'induction de l'inhibition par SLAMF7 implique les kinases de la famille Src, SHIP-1 et CD45. L'ensemble de ces résultats démontrent le rôle essentiel des récepteurs de la famille SLAM dans les cellules du système immunitaire