Localization of generators of epileptic activity in the brain using multimodal data fusion of EEG and MEG

Detection and analysis of interictal epileptic discharges (IEDs) is widely used for the identification and localization of the epileptogenic focus during the pre-surgical evaluation of patients with intractable epilepsy. Electro-encephalography (EEG) and Magneto-encephalography (MEG) can measure the fast propagating IEDs, generated by spatially extended regions, thanks to their high temporal resolution (~1ms). Source localization methods, in particular the Maximum Entropy on the Mean (MEM) method, can provide reliable and accurate localization of the sources of EEG and MEG discharges together with their spatial extent along the cortical surface. However, EEG and MEG differ in their sensitivity to the orientation and location of neuronal sources, as a result of which some epileptic spikes are recorded only in EEG and some only in MEG. Therefore, this dissertation provides a new source analysis pipeline for combining the complementary information from EEG and MEG within a fusion framework in order to improve the localization of IEDs. The goal of this dissertation was achieved through three main projects. The first project was to design and develop an optimal EEG/MEG fusion strategy using the MEM method (MEM-fusion), which was then quantitatively evaluated using realistic simulations. The originality of MEM framework lies in its ability to incorporate the complementary information brought by EEG and MEG data through a spatio-temporal prior model; which allows for an efficient integration of the two modalities. MEM-fusion proved to be more accurate and robust than monomodal EEG/MEG localizations and other standard source localization approaches. We also investigated the impact of the number of EEG electrodes required for an efficient EEG-MEG fusion, suggesting that only 20 EEG electrodes can bring sufficient information missed by MEG.Performance of MEM algorithm has never been studied when dealing with high density EEG and MEG data on complex patterns of IEDs. In the second project, we used a realistic simulation pipeline that combined a biophysical distributed model with a computational neural mass model to generate simultaneous high density EEG and MEG signals mimicking normal background and IEDs. The complex patterns of IEDs involved sources at different spatial extents, exhibiting propagation patterns and correlated activity. Comparing MEM with another source localization method also developed for its ability to recover spatially extended sources (4-ExSo-MUSIC), we showed their accuracy when localizing and characterizing complex patterns of IEDs using either EEG or MEG data. Finally, a common practice in EEG/MEG source analysis of IEDs involves selecting reproducible transients of IEDs, averaging them to improve the signal-to-noise ratio before applying source localization. However, averaging effect is likely to filter out source activities, which vary slightly over each individual spike due to signal cancellation. Thus, single spike source localization seems appropriate for bringing important information carried by the individual spikes, more so when combining EEG and MEG data for source localization. To this end, the third project was to assess the clinical relevance of single spike source localization using MEM-fusion. To do so, we proposed and validated a new source analysis approach involving clustering of single spike source localization results to provide a consensus map for the most reproducible and clinically reliable source localization results. The combination of MEM-fusion and consensus map was applied on 26 patients with focal epilepsy, which yielded successful localization in all cases. This pipeline is able to overcome the limitations of averaged spike localization and offers an efficient way to characterize the most reproducible and reliable source results from clinical data, thus demonstrating the pertinence of MEM-fusion as a valuable non-invasive tool for pre-surgical evaluation of epilepsy.Détecter et analyser les décharges épileptiques inter-ictales (DEI) contribuent à l'identification et la localisation du foyer épileptogène, lors de l'évaluation pré-chirurgicale des patients souffrant d'épilepsie réfractaire. L'Électroencéphalographie (EEG) et la Magnétoencéphalographie (MEG) permettent de mesurer les propagations rapides des DEI qui sont générées au niveau de régions spatialement étendues, et ce à l'aide d'une excellente résolution temporelle. Les méthodes de localisation de sources tels que le Maximum d'Entropie sur la Moyenne (MEM), autorisent la localisation précise des générateurs des signaux EEG et MEG, ainsi que leur extension spatiale le long de la surface corticale. Cependant, l'EEG et la MEG sont sensibles à différentes caractéristiques liées à l'orientation et la position des sources neuronales, de sorte que certaines DEI sont visibles seulement en EEG alors que d'autres seulement en MEG. L'objectif de cette thèse de doctorat est de proposer et valider une nouvelle méthode de fusion des informations complémentaires en EEG et MEG afin d'améliorer la localisation des DEI.Trois projets principaux ont permis d'atteindre notre objectif. Le premier projet a consisté en la réalisation d'une stratégie optimale de fusion EEG/MEG dans le cadre du MEM (MEM-fusion). Les performances du MEM-fusion ont été évaluées à l'aide de simulations réalistes. L'originalité du modèle MEM réside dans sa capacité à incorporer, de manière optimale, les informations complémentaires EEG et MEG dans un modèle spatio-temporel a priori. Le MEM-fusion s'est avéré plus précis et robuste que le MEM monomodal EEG ou MEG ainsi que d'autres méthodes classiques de localisation. L'impact du nombre d'électrodes EEG nécessaire à une fusion optimale a aussi été étudié, concluant qu'il suffisait de 20 électrodes EEG pour apporter l'information additionnelle manquante en MEG. Les performances du MEM n'ont jamais été étudiées en présence de données EEG haute densité et de MEG lors de profils de DEI complexes. Dans ce deuxième projet, nous avons utilisé un modèle biophysique distribué couplé à un modèle de masses neurales afin de simuler des signaux EEG haute densité et MEG réalistes. Ces simulations consistaient en la génération de DEI complexes, impliquant des sources d'extensions spatiales différentes, associées à des activités corrélées ou se propageant. Le MEM a été comparé avec une autre méthode de localisation de sources précédemment développée dans le but de récupérer des sources étendues spatialement (4-ExSo-MUSIC). Finalement, lors de l'analyse de sources des DEI en EEG ou MEG, il est courant de sélectionner des décharges reproductibles et de les moyenner afin d'améliorer le rapport signal/bruit avant de localiser les sources. Cependant, l'effet de moyennage a tendance à supprimer la variabilité inhérente des pointes individuelles. Ainsi, localiser des DEI non moyennées semble plus appropriée pour prendre en compte une telle variabilité, notamment lorsqu'il s'agit de combiner EEG et MEG dans le cadre d'un processus de fusion. Le troisième projet consistait en l'évaluation de la pertinence clinique des localisations de DEI individuelles non moyennées à l'aide de la fusion MEM. Nous avons proposé et validé une nouvelle approche basée sur la classification hiérarchique de résultats de localisations de sources de DEI individuelles, afin d'estimer une carte de consensus spatial des localisations les plus reproductibles. Appliquée à l'analyse de données de 26 patients atteints d'épilepsie focale, notre approche combinant fusion MEM et estimation d'une carte de consensus a permis la localisation du foyer épileptique dans tous les cas, surmontant ainsi les limitations inhérentes à la localisation de DEI moyennées. Notre méthode permet d'extraire des résultats cliniques reproductibles et fiables, démontrant ainsi la pertinence de la fusion MEM en tant qu'outil non invasif lors de l'évaluation pré-chirurgicale des patients épileptiques