Fabry disease in Latvia: phenotype - genotype correlation

Ievads. Andersona-Fābri slimība ir reta iedzimta lizosomālās uzkrāšanās slimība, ko izraisa mutācijas GLA gēnā un traucēta enzīmā α-galaktozidāzes A darbība. Līdz 2015. gadam Latvijā vēl nebija atklāts neviens pacients ar Fābri slimības diagnozi, bet šobrīd jau ir atrasti vairāk nekā 20 cilvēki ar GLA gēna mutācijām. Darba mērķi. Apkopot un analizēt klīnisko informāciju par Latvijā esošajiem pacientiem ar laboratoriski apstiprinātām mutācijām GLA gēnā, veidot šo datu statistisku pārskatu, kā arī raksturot noteiktu mutāciju radītās Fābri slimības fenotipiskās izpausmes un atrast iespējamas fenotipa-genotipa korelācijas. Darba metodes. Pētījumā iekļautas pilngadīgas personas ar ģenētiski apstiprinātām GLA gēna mutācijām. Katrs dalībnieks tika aicināts uz atsevišķu vizīti, kuras laikā tika aizpildīta pētījumam izveidota anketa ar jautājumiem par ģimenes anamnēzi, slimības simptomiem un pazīmēm, iepriekš veikto izmeklējumu rezultātiem. Rezultāti. Pētījumā piedalījās 15 cilvēki- 6 (40%) vīrieši un 9 (60%) sievietes. Visas dalībnieku grupas vidējais vecums mutāciju apstiprināšanas brīdī bija 50,3 ± 13,7 gadi. Vienpadsmit no dalībniekiem bija probandi, bet 4- radinieki. Slimības norisē biežāk iesaistītās orgānu sistēmas dalībnieku vidū bija nervu sistēma (86,7%), gastrointestinālā sistēma (80,0%), kardiovaskulārā sistēma (66,7%) un dzirde (46,7%). Pētījuma dalībniekiem bija 4 dažādi mutāciju veidi. Dalībniekam ar mutāciju c.620A>G (p.Tyr207Cys) vienīgajam novērots Fābri slimības klasiskais fenotips un paaugstināts lyso-Gb3 līmenis (65,9 ng/ml). Dalībniekam ar mutāciju c.495T>G (p.Asp165Glu) ir vēlīni sācies Fābri slimībai raksturīgo orgānu sistēmu bojājums un paaugstināts lyso-Gb3 (35.5 ng/ml), bet nav informācijas par slimībai raksturīgiem simptomiem un pazīmēm jaunībā. Mutācija c.376A>G (p.Ser126Gly) pētījumā iesaistītajiem vīriešiem izpaužas ar vēlīnu Fābri slimībai raksturīgo orgānu sistēmu bojājumu, bet visām sievietēm novēroti simptomi un pazīmes, kas liecina par dominējošu centrālās un perifērās nervu sistēmas iesaisti. Vīriešiem ar mutāciju c.937G>T (p.Asp313Tyr) novērots nieru bojājums (50%, n=1) un smalko šķiedru polineiropātija (50%, n=1), bet sievietēm galvenokārt ir sūdzības un pazīmes, kas liecina par dominējošu centrālās (83%, n=5) un perifērās nervu sistēmas (83%, n=5) iesaisti. Secinājumi. GLA gēna mutāciju korelācija ar fenotipu ir vāja. Mutāciju fenotipiskās izpausmes labāk korelē ar dzimumu. Pēc mutācijas veida iespējams tikai paredzēt, kuru orgānu sistēmu bojājums varētu būt dominējošais. Atslēgvārdi. Andersona-Fābri slimība; Fābri slimība; fenotipa-genotipa korelācija; GLA gēna mutācijas;Author: Māra Katkovska Supervisor: Prof. Gustavs Latkovskis, Dr. Ainārs Rudzītis Introduction. Anderson-Fabry disease is a rare genetic lysosomal storage disease, resulting from mutations in the GLA gene and impaired α-galactosidase A function. As of 2015, there has yet to be a patient in Latvia diagnosed with Fabry disease, however currently over 20 people have been diagnosed with mutations in the GLA gene. The aim of the study. The goal of this study is to review and analyze clinical data concerning patients within Latvia who have laboratory confirmed mutations within the GLA gene, to create a statistical review based on this data, as well as to characterize the phenotypic manifestations resulting from mutations associated with Fabry disease and to find a possible phenotype-genotype correlation. Methods. The study included adults with genetically confirmed GLA gene mutations. Each participant was invited to an appointment, during which the study questionnaire (including questions about family history, disease symptoms and previous test results) was completed. Results. The study included 15 people – 6 (40%) men and 9 (60%) women. The average age of all participant groups at the time of mutation confirmation was 50.3 ± 13.7 years. Eleven of the participants were probands and four were relatives. The organ groups most frequently affected by the disease among all participants were the nervous system (86,7%), gastrointestinal system (80,0%), cardiovascular system (66,7%) and hearing (46,7%). Among study participants, 4 different types of mutations were uncovered. The participant with the c.620A>G (p.Tyr207Cys) mutation was the only participant to express the classic Fabry disease phenotype and an elevated level of lyso-Gb3 (65,9 ng/ml). The participant with the c.495T>G (p.Asp165Glu) mutation expresses the expected late-onset Fabry disease specific organ system deterioration and an elevated level of lyso-Gb3 (35.5 ng/ml), however information concerning his disease specific signs and symptoms during childhood is unavailable. The c.376A>G (p.Ser126Gly) mutation among the male participants of the study is expressed by the late-onset specific organ system deterioration, but among female participants by signs and symptoms which indicate increased central and peripheral nervous system involvement. Male participants with the c.937G>T (p.Asp313Tyr) express renal damage (50%, n=1) and small fiber polyneuropathy (50%, n=1), but women typically express symptoms that indicate increased central (83%, n=5) and peripheral (83%, n=5) nervous system involvement. Conclusions. The correlation between GLA gene mutations and phenotype is weak. Mutation phenotypic expression correlates more strongly with gender. Analysis of mutation type makes it possible to determine which organ systems would be most affected. Keywords. Anderson-Fabry disease; Fabry disease; phenotype-genotype correlations; GLA gene mutations