Optimización de la secuencia de difusión en RM 3T con modelo multifactorial IVIM en el estudio de la próstata

Introducción El cáncer de próstata (caP) supone la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada en el varón. Este tumor ha registrado un progresivo aumento de su incidencia en los últimos años, fundamentalmente por el amplio uso de la determinación del PSA (antígeno prostático específico en suero), el aumento de la esperanza de vida, y la existencia de más y mejores métodos diagnósticos. A pesar del aumento de su incidencia, actualmente muchos pacientes se consiguen diagnosticar en estadios iniciales de la enfermedad cuando el tumor está localizado y se pueden beneficiar de un aumento en las posibilidades de curación. Además, los avances en los tratamientos ofrecen nuevas opciones terapéuticas con técnicas que permiten focalizarse en la lesión y evitar tratamientos radicales con sus consiguientes efectos secundarios. En la actualidad, el diagnóstico de este tumor se basa en tres parámetros: tacto rectal, PSA y confirmación mediante el estudio histopatológico de la biopsia. No obstante, está bien establecido que estos parámetros presentan importantes limitaciones. Frente a la clásica técnica invasiva de la biopsia transrectal aleatoria empleada para determinar la presencia y agresividad de las posibles lesiones, surge la necesidad de disponer de técnicas de imagen que de forma no invasiva permitan detectar y caracterizar de forma fiable los tumores prostáticos. Con el fin de mejorar la precisión en el diagnóstico de tumores malignos se han desarrollado técnicas de imagen funcional en RM (estudio dinámico con contraste, espectroscopia y la técnica de difusión). La secuencia de difusión, que desarrollaremos en este trabajo permite valorar de forma no invasiva, in vivo y a nivel microscópico la movilidad y difusión de los protones de la molécula del agua, tanto intracelular como extracelular y transcelular. Refleja pues, el movimiento microscópico aleatorio de las moléculas del agua, es decir, su movimiento Browniano. Este movimiento microscópico del agua tisular puede estar alterado por diversas causas, tanto benignas como malignas. La rapidez en la adquisición de la secuencia permite incluirla fácilmente en los protocolos de RM habituales en los centros hospitalarios. Hasta la fecha, la cuantificación de la difusión se ha realizado con un ajuste matemático monoexponencial mediante el cálculo del coeficiente de difusión aparente, ADC. Este parámetro refleja la difusión aparente de las moléculas englobando los efectos de la perfusión dentro de los capilares del mismo vóxel. Se considera aparente al no diferenciar los componentes del movimiento de las partículas en el medio extravascular del flujo vascular capilar. El modelo IVIM (Intravoxel Incoherent Motion) estudia por separado la caída de la señal debida a la difusión propiamente dicha, conocida como difusión pura, de la caída de la señal debida al movimiento del agua libre en la red de microcapilares del volumen estudiado. De este modo, se consigue obtener más información y una mejor caracterización tisular al considerar por separado, de forma independiente y a nivel del vóxel, los efectos de la difusión y la perfusión. Por lo tanto, se puede obtener el coeficiente de difusión verdadero de los tejidos, o valor D. Este valor D es inferior al ADC clásico ya que se encuentra libre de la influencia de la perfusión, lo cual ayudará a valorar realmente el grado de celularidad de un tejido. Los biomarcadores de imagen obtenidos con el modelo IVIM son: el coeficiente de difusión (D, representa la difusión pura), el coeficiente de pseudo-difusión (D*, representa la microcirculación en el vóxel) y la fracción de perfusión (ƒ, el porcentaje del volumen capilar en el vóxel). En general, el tejido patológico (cáncer) tiende a tener una difusión más restringida que el tejido normal, debido a la mayor densidad celular que dificulta la normal difusión de las moléculas de agua. Esta restricción a la difusión la podemos analizar en las imágenes de Difusión tanto de forma cualitativa como cuantitativa. Partiendo de la idea inicial de que en los tumores se restringe la difusión, la existencia de una herramienta que nos permita analizar el movimiento molecular, tendrá un valor importante en el diagnóstico y caracterización, además de en el pronóstico y seguimiento del tratamiento. Objetivos Implementar la metodología IVIM (Intra-voxel incoherent motion) en las imágenes de Difusión de RM mediante el desarrollo de ajustes matemáticos biexponenciales en el cáncer de próstata. Identificar los biomarcadores de imagen extraídos a partir de esta secuencia, en concreto D, D* y f, que permiten localizar el tumor y caracterizar la situación biológica del tejido prostático normal y neoplásico. Comparar los resultados obtenidos con esta aproximación biexponencial frente al ajuste monoexponencial del ADC establecido. Como objetivo secundario, validar la guía PI-RADS V2 (Prostate Imaging and Reporting and Data System) con su análisis cualitativo de la secuencia de Difusión para determinar la existencia de tumor clínicamente significativo y evaluar la información adicional de los parámetros cuantitativos de Difusión (ADC, D, D* y f) al empleo de PI-RADS V2. Material y método Se realizó un estudio retrospectivo sobre 147 varones remitidos para un estudio de RM de próstata por sospecha clínica de cáncer de próstata ante una elevación del PSA (superior a 4 ng/ml) y/o un tacto rectal sospechoso. Se excluyeron un total de 51 pacientes. El grupo de estudio definitivo fue de 96 pacientes (media de edad, 63 años y media del PSA, 8.1 ng/ml). Todos los pacientes tenían estudio histológico (73 pacientes por biopsia prostática y en 23 mediante pieza de prostatectomía radical), el resultado fue en 33 pacientes ausencia de tumor y 63 pacientes con tumor. Las adquisiciones del estudio se realizaron en equipo de RM de 3 Teslas. Junto al protocolo convencional de próstata, se adquirieron secuencias potenciadas en Difusión con 6 valores b (0, 50, 200, 400, 1000, 2000 s/mm2) y secuencias de perfusión. Se realizó un primer análisis cualitativo de las imágenes en la estación de trabajo con el empleo de la guía PI-RADS V2. Posteriormente, para su análisis cuantitativo, se exportaron las imágenes de la secuencia T2 y de Difusión y se cargaron en la herramienta de análisis avanzado de la Difusión (Prostate Checker®) para el posproceso y cálculo de los parámetros de difusión convencional (ADC) y de Difusión basada en IVIM (D, D*, f). Esta herramienta permitió la extracción para cada parámetro de los histogramas y sus principales descriptores (media, desviación típica, mediana, percentil 25 y percentil 75). El análisis de las imágenes se realizó calculado sobre una región de interés (ROI) y mediante el cálculo píxel por píxel generando mapas paramétricos. El análisis estadístico se realizó con los programas SPSS 22.0 y R 3.0.2. Los test se consideraron estadísticamente significativos con p ‹0.05. Se realizaron pruebas de comparación de medias. Se determinó el AUC de la Curva ROC para cada una de las variables y se emplearon modelos de regresión logística univariante y multivariante. Para los análisis estadísticos se consideraron cuatro escenarios clínicos. En primer lugar, se hizo una valoración intrapaciente entre el lado sano y el lado tumor del subgrupo de pacientes con confirmación histológica de tumor y alta sospecha de lesión en RM. En segundo lugar, se comparó este grupo de pacientes con aquellos sin tumor y sin lesión sospechosa en RM. En tercer lugar, se aplicó la metodología al grupo de pacientes con tumor y alta sospecha de lesión en RM para diferenciar los grado Gleason. Y finalmente, se validó la guía PI-RADS V2 en el grupo de pacientes del estudio definitivo para determinar la existencia de tumor clínicamente significativo según la definición de PI-RADS V2. Resultados Los distintos biomarcadores de imagen extraídos a partir de esta secuencia de Difusión basada en IVIM (D, D* y f) mostraron diferencias significativas entre los valores obtenidos en el tejido prostático normal frente al neoplásico (D y f más bajos en el tumor, y el parámetro D* superior en el tumor). La valoración cuantitativa de la secuencia de Difusión mediante el cálculo del ADC también mostró diferencias estadísticamente significativas entre sus valores en el cáncer de próstata frente a los valores en el tejido sano, siendo su valor inferior en el tejido tumoral. La rentabilidad diagnóstica del modelo IVIM no fue superior frente al cálculo de ADC monoexponencial para discriminar el cáncer de próstata del tejido sano. Para determinar la agresividad tumoral del cáncer de próstata a partir del modelo IVIM, sólo el parámetro f presentó diferencias significativas, las métricas D y D* no presentaron diferencias significativas. Se observó una correlación significativa negativa entre los valores del ADC y el grado Gleason. La validación de la versión PI-RADS V2 presentó unos resultados excelentes para la predicción de cáncer de próstata clínicamente significativo con un AUC ROC de 9,3 y un alto VPN de 95%. La obtención de un modelo explicativo multivariado con los parámetros IVIM presentó discreta superioridad frente al ADC para interpretar este tumor clínicamente significativo, sin embargo no mejoró el rendimiento diagnóstico del empleo aislado de PI-RADS V2. Conclusiones El modelo IVIM supone una herramienta diagnóstica útil en el cáncer de próstata. Los distintos biomarcadores de imagen extraídos de este modelo (D, D* y f) ofrecen una información adicional para su detección. De ellos, sólo el parámetro f permite determinar la agresividad tumoral. El cálculo del ADC es útil en la detección y la determinación de la agresividad tumoral. La rentabilidad diagnóstica del modelo IVIM no muestra superioridad frente al ADC para discriminar el cáncer del tejido sano ni en determinar la agresividad tumoral. La guía PI-RADS V2 ofrece unos resultados excelentes para la predicción de cáncer de próstata clínicamente significativo. IVIM presenta superioridad frente al ADC para interpretar el tumor clínicamente significativo, aunque no mejora el rendimiento diagnóstico aislado de PI-RADS V2