Síntese one-pot de -lactonas e 2-piridinonas a partir de brometos alílicos funcionalizados em meio aquoso

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2017.Nesse trabalho foram desenvolvidas rotas sintéticas para síntese das a-arilideno e a-alquilideno-d-lactonas-d-metil substituídas, a-arilideno-d-lactonas-d-etil substituídas e 2-piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas. Os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos (brometos alílicos), derivados dos a-metileno-ß-hidroxiésteres (adutos de Morita-Baylis-Hillman), são conhecidos precursores de heterociclos e foram utilizados como materiais de partida. A preparação dos a-metileno-ß-hidroxiésteres foi realizada pela reação entre aldeídos e acrilato de metila, catalisada por 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), em rendimentos de 62 a 93%, após purificação. Subsequentemente, os a-metileno-ß-hidroxiésteres foram tratados com ácido sulfúrico e brometo de lítio em acetonitrila, para gerar os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos em bons rendimentos (70-90%). A síntese das d-lactonas foi realizada em quatro etapas reacionais a partir dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos de maneira one-pot em uma mistura de 2-propanol/água (1:1, v/v) como solvente: inicialmente obteve-se os produtos de alquilação a partir da reação entre (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos e acetoacetato de etila ou propionilacetato de etila em meio básico; em seguida, após adição de maior quantidade de base e aumento da temperatura, ocorreu a hidrólise descarboxilativa dos produtos alquilados e se formaram os d-cetocarboxilatos, que foram reduzidos com boroidreto de sódio conduzindo aos d-hidroxicarboxilatos; posterior ciclização e formação das d-lactonas ocorreu após acidificação do meio reacional pela adição de ácido clorídrico. As d-lactonas foram obtidas em rendimentos globais entre 34 e 62%, empregando-se condições simples, reagentes acessíveis e de baixa toxicidade, além de gerar resíduos praticamente inócuos (água, dióxido de carbono, sais de sódio e álcoois de baixo peso molecular). Na síntese das a-alqulideno- e a-arilideno-d-lactonas-d-metil substituídas utilizou-se aquecimento por radiação de micro-ondas, diminuindo consideravelmente os tempos reacionais, em relação ao aquecimento convencional. A síntese das 2-piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas foi realizada a partir dos intermediários alquilados (obtidos pela reação dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos e acetoacetato de etila em meio básico) em duas etapas reacionais de maneira one-pot utilizando 2-propanol como solvente: inicialmente os produtos de alquilação reagiram com butilamina ou benzilamina (com adição ou não de ácido acético como catalisador) em reator de micro-ondas para formar os ß-enaminoésteres (compostos instáveis que não puderam ser isolados) in situ; na sequência, foi adicionado boroidreto de sódio (e ácido acético, caso não tenha sido adicionado anteriormente) e a reação prosseguiu a temperatura ambiente por 16 horas conduzindo a formação das 2-piridinonas-1,3,5,6-tetrassubstituídas em rendimentos globais entre 32 e 62%. As 2-piridinonas obtidas são compostos inéditos e realizou-se variações estruturais na posição 1 (variando-se a amina) e na posição 3 do anel (variando-se os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos, precursores dos intermediários alquilados). Os compostos sintetizados foram caracterizados por análises de infravermelho e de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono. As 2-piridinonas foram caracterizadas pelas técnicas já citadas e também pela análise bidimensional HMBC.Abstract : In this work, the synthesis of d-methyl substituted a-arylidene and a-alkylidene-d-lactones, d-ethyl substituted a-arylidene-d-lactones and 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-pyridinones was developed. (Z)-2-Bromomethyl-2-alkenoates (allylic bromides) derived from a-methylene-ß-hydroxi esters (Morita-Baylis-Hillman adducts) are well-known heterocyclic precursors and were used as the starting materials. These compounds were prepared through the reaction of aldehydes and methyl acrylate catalyzed by 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, with yields ranging between 62-93%. After purification, the a-methylene-ß-hydroxi esters were treated with sulphuric acid and lithium bromide to give (Z)-2-bromomethyl-2-alkenoates in good yields (70-90%). The synthesis of d-lactones was performed in aqueous medium (2-propanol/water, 1:1, v/v) in a one-pot way involving four reaction steps: initially, the alkylation products were obtained starting from (Z)-2-bromomethyl-2-alkenoates and ethyl acetoacetate or propionylacetate in alkaline medium; then, more base was added and the temperature was increased to promote the decarboxylative hydrolysis of the alkylation products; the resulting d-keto carboxylates were reduced with sodium borohydride to give d-hydroxicarboxylates; subsequent cyclization with formation of d-lactones occurred after addition of hydrochloric acid. The target d-Lactones were obtained with overall yields between 34-62% under simple conditions, using readily accessible reagents of low toxicity and generating mostly innocuous residues (water, carbon dioxide, sodium salts and alcohols of low molecular weight). The synthesis of d-methyl-substituted d-lactones was also accomplished in a microwave reactor, which considerably reduced the reaction rates, compared with conventional heat. The synthesis of 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-pyridinones was performed from the same alkylated intermediates (obtained through the base-mediated reaction of (Z)-2-bromomethyl-2-alkenoates and ethyl acetoacetate) in a one-pot, two-step process using 2-propanol as the solvent: initially, the alkylated products reacted with butylamine or benzylamine (with or without acetic acid as catalyst) in a microwave reactor to form the ß-enaminoesters (unstable compounds which could not be isolated); then sodium borohydride (and acetic acid, if it was not previously added) was added to the reaction mixture and after 16 hours at room temperature the expecting 1,3,5,6-tetrasubstituted 2-pyridinones were obtained in overall yields between 32-62%. These 2-pyridinones are novel compounds and structural variations were performed at the 1-position of the ring (varying the amine) as well as the 3-position (varying the (Z)-2-bromomethyl-2-alkenoates, precursors of the alkylated intermediates). All compounds synthesized were characterized by infrared and nuclear magnetic resonance analysis (hydrogen and carbon). The novel 2-pyridinones were characterized by the techniques already mentioned and also by two-dimensional HMBC analysis