Comportamento tipo-depressivo, ansiolítico e alterações neuroquímicas induzidas pelo metilglioxal, uma toxina endógena

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2016.O metilglioxal (MG) é uma toxina endógena sintetizada em diversas vias metabólicas, sendo a glicólise a principal delas. O aumento nos níveis de MG foi associado a transtornos de humor, como a depressão e a ansiedade, além de ser considerado um dos principais agentes causais do envelhecimento e de doenças neurodegenerativas. Contudo, não se sabe quais são os mecanismos moleculares envolvidos na indução desses efeitos. Assim, no presente trabalho foram avaliados os efeitos comportamentais e neuroquímicos após administração via intraperitoneal (i.p.) aguda e repetida de MG, em camundongos Swiss fêmeas, com 3 meses de idade. Os animais que receberam MG tiveram um aumento de imobilidade no teste da suspensão da cauda (TSC), tanto 15 minutos (25 - 200 mg/kg) ou 4 h após uma única administração de MG (10 e 25 mg/kg). Administrações repetidas de MG (1 injeção diária por 6 dias consecutivos de 10 e 25 mg/kg, seguida do TSC 24 h após a última injeção) também levou a um aumento no tempo de imobilidade no TSC. Este efeito tipo-depressivo não pode ser atribuído a uma alteração na atividade locomotora dos animais, uma vez que esta não foi afetada no teste do campo aberto. O MG 10 mg/kg induziu um efeito ansiolítico no TCA, uma vez que o tempo no centro foi aumentado 4 h após o tratamento com MG, o que já havia sido relatado na literatura. Este efeito ansiolítico também foi observado no teste da caixa claro/escuro, onde os animais tratados com MG (25 mg/kg) permaneceram mais tempo na área clara 4 h após a administração de MG. Este mesmo efeito foi observado no tratamento com doses repetidas de MG. As análises bioquímicas revelaram que o tratamento com MG (10 e 25 mg/kg) não é capaz de alterar os níveis de glutationa, e a expressão das enzimas glutamato-cisteína ligase, glutathiona redutase, glioxalase 1 e tiorredoxina redutase no hipocampo, estriado e cortex cerebral, exceto pelo aumento da atividade TrxR no hipocampo. O comportamento do tipo-depressivo induzido pelo MG não foi encontrado em outros trabalhos com injeção intracerebroventricular e por períodos prolongados, entretanto os testes comportamentais de forma aguda (15 min e 4 h) e administrações repetidas foram bastante consistentes. O conhecido efeito ansiolítico foi confirmado pelos nossos dados experimentais, cujo mecanismo de ação parece envolver os receptores GABAA. O conjunto de dados, juntamente com aqueles apresentados por outros autores, confirmam que o MG está envolvido com a modulação de comportamentos relacionados a depressão e a ansiedade em roedores. Adicionalmente, este trabalho mostrou que o9MG não é capaz de alterar os parâmetros bioquímicos relacionados às defesas antioxidantes 4 h após a sua administração. As buscas por mecanismos de ação do MG ainda precisam ser investigadas em estudos futuros.Abstract : Methylglyoxal (MG) is an endogenous toxin synthesized in several metabolic pathways, glycolysis is the main one. The increase in MG levels has been associated with mood disorders such as depression and anxiety, besides being one of the main causative agents of aging and neurodegenerative diseases. However, it is not known which are the molecular mechanisms involved in the induction of these effects. In the present study we evaluated the behavioral and neurochemical effects after intraperitoneal (i.p.) acute and repeated MG in Swiss female mice, 3 months old. The animals that received MG had an increased immobility time in the tail suspension test (TST) for both 15 minutes (25-200 mg / kg) or 4 h after a single administration of MG (10 and 25 mg / kg). Repeated administration of MG (1 injection daily for 6 consecutive days of 10 and 25 mg / kg, followed by the TSC 24 h after the last injection) also led to an increase in immobility time in the TST. Such depressant effect can not be attributed to a change in locomotor activity of the animals, since it was not affected in the open field test. The MG 10 mg / kg induced an anxiolytic effect on the OFT, since the time was increased in the center 4 h after MG treatment, which had already been reported in the literature. This anxiolytic effect was also observed in the light /dark box test where the animals treated with MG (25 mg / kg) remained longer in the light area 4 h after MG administration. This same effect was seen in treatment with repeated doses of MG. Biochemical analysis revealed that treatment with MG (10 and 25 mg / kg) is not capable of altering levels of glutathione, and expression of glutamate-cysteine ligase enzyme glutathione reductase, glyoxalase 1 and thioredoxin reductase in the hippocampus, striatum and cerebral cortex, except for increased TrxR activity in the hippocampus. The type-depressant behavior induced by MG has not been found in other studies with intracerebroventricular injection and for prolonged periods, though the behavioral tests acutely (15 min, 4 h) and repeated administration here were quite consistent. The known anxiolytic effect was confirmed by our experimental data, whose mechanism of action appears to involve the GABAA receptor. The data set, along with those presented by other authors, confirm that the MG is involved in the modulation of behaviors related to depression and anxiety in rodents. In addition, this study showed the MG is not able to change the biochemical parameters related to the antioxidant defenses 4 h after administration. The search for MG mechanisms of action still need to be investigated in future studies