Desenvolvimento de sistemas gastrorretentivos do tipo Dome Matrix contendo Benznidazol e estratégias para melhoria da solubilidade aquosa e redução da toxicidade

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016.O fármaco Benznidazol (BNZ) apresenta baixa solubilidade aquosa, o que pode comprometer a sua biodisponibilidade oral, trazendo a necessidade de utilização de tecnologias que melhorem a suas características farmacocinéticas. A estabilidade do BNZ foi avaliada, indicando que o fármaco é fotolábil, suscetível a hidrólise alcalina, a oxidação e degradação por moagem de alta energia. O método indicativo de estabilidade por CLAE mostrou ser capaz de separar o BNZ de seus produtos de degradação, sendo validado e considerado específico, linear, sensível, preciso, exato e robusto. Os comprimidos de liberação prolongada flutuantes do tipo Dome Matrix® contendo BNZ desenvolvidos demonstraram que um maior percentual de HPMC K15M (30%) leva a uma liberação mais lenta do fármaco. Maiores quantidades do polímero HPMC L3LV influenciaram positivamente na velocidade de dissolução de BNZ. Entretanto, quantidades superiores a 20% deste polímero promoveram a rápida desintegração dos comprimidos. Com a finalidade de aprimorar a dissolução do fármaco em meio ácido, foram produzidas formulações com os carreadores de Eudragit® EPO, L100 e PVPVA. O aumento da velocidade de dissolução do BNZ pode ser atribuído ao somatório da redução do tamanho de partícula e ao efeito carreador dos polímeros selecionados, sendo que as formulações que continham Eudragit® EPO e PVPVA apresentaram o melhor desempenho. A formação de novos sólidos cristalinos foi observada com os ácidos dicarboxílicos, planares de cadeia ímpar: fumárico, succínico, maleico e oxálico.2H2O. Os cocristais obtidos exibiram mudanças positivas nas propriedades físico-químicas do fármaco, como maior estabilidade de luz e aumento da concentração de supersaturação em meio aquoso. Os produtos obtidos neste trabalho: DSMBPVPVA, DSMBEPO, COMAL, COSUCC e COOX se mostraram promissores para o tratamento da doença de Chagas. A redução da CI50 e o aumento do IS, aliados a baixa toxicidade celular, trazem boas perspectivas para a melhoria da efetividade de BNZ.Abstract : Benznidazole (BNZ) has poor water solubility, which can compromise the oral bioavailability, for this reason it is necessary, the use of pharmaceutical technology to improve pharmacokinetics characteristics of the drug. The stability was evaluated and it indicated that the drug is photosensitive, susceptible to alkaline hydrolysis, oxidation and degradation by high-energy milling. The stability-indicating HPLC method was able to separate BNZ from degradation products, which was validated and showed to be specific, linear, sensitive, precise, accurate and robust. The prolonged release floating tablets, Dome Matrix® type, was developed and it showed that a higher percentage of HPMC K15M (30%) reduces the BNZ releases. In addition, larger amounts of HPMC L3LV polymer improve BNZ dissolution rate. However, amounts greater than 20%, promoted the rapid disintegration of tablets. In order to enhance the drug dissolution rate in acid medium, formulations were produced with the carrier Eudragit® (EPO, L100) and PVPVA. The BNZ increased dissolution rate can be attributed to the sum of effects from particle size reduction of the drug and the selected polymers type. The formulations containing Eudragit® EPO and PVPVA achieved the best performance. The formation of novel crystalline materials was observed with dicarboxylic acids, odd planar chains: fumaric, succinic, maleic and oxálico.2H2O. The cocrystals obtained showed positive changes in the physicochemical properties of the drug, such as greater light stability and increased supersaturation concentration in an aqueous medium. The products obtained in this study: DSMBPVPVA, DSMBEPO, COMAL, COSUCC and COOX have proved themselves promising for the treatment of Chagas disease. The reduction and increase of IC50, SI, coupled with low cell toxicity, which brings good prospect for improving the effectiveness of BNZ