EFFETTI DELLLA 3-IODOTIRONAMINA (T1AM) SULLE CASCATE DI SEGNALAZIONE COINVOLTE NELLA PLASTICITA' SINAPTICA E POSSIBILI EFFETTI NEUROPROTETTIVI

Gli ormoni tiroidei propriamente detti, prodotti a livello dei tireociti della tiroide sono presenti in due forme: la tetra-iodotironina o tiroxina (T4), che costituisce circa il 90% del totale degli ormoni prodotti e la tri-iodotironina (T3), derivata dalla T4 mediante deionizzazione e che costituisce circa il 10%. Nel 2004, è stata dimostrata la presenza di composti endogeni derivati dagli ormoni tiroidei dette tironamine e tra queste, la 3-iodotironamina o T1AM presenta i maggiori effetti fisiologici. La T1AM risulta essere coinvolta in molteplici pathway e la sua somministrazione esogena porta a variazioni della temperatura corporea, della secrezione di insulina , del quoziente respiratorio e ad effetti a livello cardiaco e neurale. In studi recenti è stato infatti osservato che la T1AM potrebbe svolgere un possibile ruolo neuro-protettivo. Nel 2013, è stato riscontrato che la somministrazione intracerebroventricolare di T1AM nei topi aumenta la capacità di apprendimento, diminuisce la soglia del dolore agli stimoli di calore, e aumenta la capacità esplorativa.Uno dei meccanismi maggiormente correlati all’apprendimento e all’acquisizione di memoria, definito come long-term-potentiation o LTP, è una forma di plasticità sinaptica che consiste in un aumento a lungo termine della trasmissione del segnale tra due neuroni, ottenuti stimolandoli ad alta frequenza in maniera sincrona. L’LTP è stato studiato soprattutto a livello dell’ippocampo e, da un punto di vista molecolare, la principale via di segnalazione coinvolge due recettori glutamminergici, AMPA e NMDA, diverse chinasi tra cui CaMKII e PKC,e fattori quali CREB e SIRT1. Dati recenti suggeriscono che T1AM possa svolgere un ruolo neuroprotettivo antagonizzando gli effetti neurotossici legati all’accumulo di proteine β amiloidi, i cui aggregati sono caratteristici della patologia dell’Alzheimer. Si è visto nel ratto che l’iniezione in vivo di proteine β amiloidi, inibisce il meccanismo dell’LTP mentre un effetto opposto è stato associato al resveratrolo o 3,5,4'-triidrossi-trans-stilbene, una delle fitoalessine prodotte naturalmente da molte piante. Un'altra ipotesi è che il resveratrolo possa avere un ruolo nella clearence di aggregati β amiloidi. Alcune ricerche infatti, rilevano come questo composto a basse dosi possa agire mediante induzione del processo autofagico, principalmente tramite SIRT1. In questo progetto di tesi, si è quindi investigato il possibile ruolo neuroprotettivo di T1AM e il suo coinvolgimento nel meccanismo dell’LTP, sia singolarmente che in concomitanza con il resveratrolo e con il peptide β amiloide , attraverso saggi di vitalità cellulare e analisi di espressione proteica mediante Western blot. Le linee cellulari utilizzate sono: • NG108-15 : una linea cellulare ibrida nata da neuroblastoma murino e glioma di ratto • U87 MG : una linea di glioblastoma di origine umana