Progettazione, sintesi e valutazione funzionale di bioisosteri delle ε- e δ-viniferine a nucleo imidazo[1,2-a]piridinico

Le viniferine sono oligomeri del resveratrolo, un polifenolo non flavonoide contenuto nelle uve e nel vino rosso. Il resveratrolo, come gli altri derivati stilbenici, è una fitoalessina, ovvero un metabolita secondario ad azione antimicrobica prodotto da vari tipi di piante, tra cui le Vitaceæ, a scopo difensivo nei confronti di attacchi da parte di microrganismi. Il resveratrolo nelle piante può andare incontro ad una serie di modifiche con lo scopo di aumentarne il carattere antimicrobico e antifungino. Attraverso un processo di oligomerizzazione del resveratrolo si formano le viniferine. Le più importanti viniferine ad oggi conosciute sono la α-viniferina, β-viniferina, γ-viniferina, δ-viniferina e ε-viniferina.[1] Tra i derivati stilbenici, il resveratrolo, o 3,4’,5-triidrossistilbene, è stato largamente studiato per le sue attività biologiche. Esso ha dimostrato di avere più di un’attività tra cui quella anticancro, antiossidante, antiinfiammatoria, di modulatore del metabolismo.[2] I suoi dimeri, δ- e ε-viniferina, sono risultati essere più efficaci del resveratrolo stesso in quanto hanno mostrato una più marcata attività antinfiammatoria ed antiossidante. L’azione antinfiammatoria è dovuta alla capacità di regolare alcuni mediatori dell’infiammazione, quali ad esempio la ciclossigenasi (COX), la lipossigenasi (LOX) e l’ossido nitrico (NO), mentre l’attività antiossidante è dovuta alle proprietà ossidoriduttive dei gruppi fenolici grazie ai quali le viniferine possono agire da scavenger diretti dei radicali liberi oppure alla regolazione di enzimi coinvolti nella produzione degli stessi.[3], [4] Il resveratrolo e i suoi oligomeri possiedono un ampio spettro di target e le loro diverse attività biologiche potrebbero dipendere dall’attività simultanea su target molecolari multipli, ma non sono ancora noti i meccanismi d’azione attraverso i quali agiscano.[5], [6] È ormai conclamato il ruolo del processo infiammatorio a carico dell’endotelio vascolare e lo stress ossidativo nel concorrere alla formazione e all’evoluzione della placca aterosclerotica.[7] Pertanto, l'inibizione della COX e la neutralizzazione delle specie radicaliche (ROS) può contribuire sia a mantenere la normale funzione endoteliale che a stabilizzare la placca aterosclerotica. Analizzando la letteratura corrente si è individuato proprio nelle viniferine dei potenziali agenti farmacologici antiaterogeni in virtù della loro azione antiinfiammatoria ed antiossidante. Partendo da questo presupposto, lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di sintetizzare bioisosteri delle viniferine andando a sostituire il nucleo eterociclico centrale 2,3-diidrobenzofuranico con un nucleo imidazo[1,2-a]piridinico che, oltre ad essere di facile ottenimento sintetico, permette di mantenere inalterata la posizione dei sostituenti dei composti naturali. L’anello infatti può essere facilmente sostituito nelle posizioni 2 e 3; ulteriori sostituenti possono essere inseriti nelle diverse posizioni della porzione piridinica dell’eterociclo. In particolare, in questo lavoro di tesi, si sono ottenuti nuovi derivati imidazo[1,2-a]piridinici di formula generale 1, sostituiti nelle posizioni 2, 3, 6 e 7 dell’eterociclo con gruppi aromatici caratterizzati da sostituenti metossilici ed ossidrilici, indispensabili per conferire ai nuovi derivati l’attività antiossidante desiderata. Tutti i derivati sintetizzati sono stati infine saggiati per le loro attività antiossidanti utilizzando il saggio TBARS. Bibliografia [1] Mitchell H. Keylor, Bryan S. Matsuura, and Corey R. J. Stephenson, “Chemistry and Biology of Resveratrol-Derived Natural Products - Chemical Review,” Chem. Rev. , 115, 8976−9027 2015. [2] Lucie Frémont, “MINIREVIEW BIOLOGICAL EFFECTS OF RESVERATROL,” Life Sci., vol. 66, no. 8, pp. 663–673, 2000. [3] C. Privat, J. P. Telo, V. Bernardes-Genisson, A. Vieira, J.-P. Souchard, and F. Nepveu, “Antioxidant properties of trans-epsilon-viniferin as compared to stilbene derivatives in aqueous and nonaqueous media,” J. Agric. Food Chem., vol. 50, no. 5, pp. 1213–1217, Feb. 2002. [4] N. Zghonda et al., “ε-Viniferin is more effective than its monomer resveratrol in improving the functions of vascular endothelial cells and the heart,” Biosci. Biotechnol. Biochem., vol. 76, no. 5, pp. 954–960, 2012. [5] L. Pirola and S. Fröjdö, “Resveratrol: one molecule, many targets,” IUBMB Life, vol. 60, no. 5, pp. 323–332, May 2008. [6] Joseph A. Baur and David A. Sinclair, “Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence : Nature Reviews Drug Discovery,” vol. 5, Jun. 2006. [7] V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto, J.C. Aster, Robbins e Cotran - Le basi patologiche delle malattie, 8th ed. Elsevier, 2010