Clinical research of dexmedetomidine in healthy volunteers

Background: Dexmedetomdine is a α2-adrenergic receptor agonist, which by binding to the α2-adrenergic receptor in the sympathetic nervous system exhibits sedative effect. Additionally, it has an analgesic and anxiolytic effect. Dexmedetomidine is registered as a sedative for use in the intensive care unit and in USA, additionally, in surgical settings. The study was conducted to characterize the pharmacokinetics in healthy volunteers through pharmacokinetic analysis methods. Methods: The clinical study was conducted on healthy 10 voluntary subjects each receiving dose of 1 µg/kg both intravenously (IV) and subcutaneously (SC). The study session lasted for 10 hours, with a wash-out period of at least 7 days between consecutive administrations. Arterial blood samples were taken to determine the plasma concentrations of dexmedetomidine. The pharmacokinetics of the IV and SC dose were determined by noncompartmental analysis (NCA) and, additionally, population modeling using nonlinear mixed effects model (NONMEM) was used to determine the pharmacokinetics of the IV dose. Results: The population's mean clearance after the IV dose was 40.0 L/h and for SC 45.6 L/h. The elimination half-life was 2 hours for IV, whereas terminal half-life was 9 hours for the SC dose. The SC bioavailability was 120 %. From the population modeling the typical elimination clearance, volume of distribution in central compartment, inter-compartmental clearance, and volume of distribution in the second compartment were 39.6 L/h, 13.7 L, 116 L/h, and 77 L, respectively. Conclussion: The obtained pharmacokinetic parameter values from NCA for IV were in line with the results from previous studies. For the SC dose the pharmacokinetic parameter values had high SD indicating high inter-individual variations. However, when the 8th subject was excluded from data analysis less SD was obtained and the result resembled more the results from other extravascular studies. The pharmacokinetic population results for IV dexmedetomidine were similar to previous studies on healthy subjects. Weight was used as a covariate, and was modeled by allometrically scaling the parameters. From the results it is shown that the covariate improved the model's goodness of fit.Bakgrund: Dexmedetomidine är en α2-adrenergisk receptor agonist, som genom att binda till α2-adrenergiska receptorn i sympatiska nervsystemet utövar en sedative effekt. Utöver det har den även uppvisat ha smärtlindrande och ångestdämpande verkan. Dexmedetodine är registrerad för användning på intensiv avdelningen, men i USA även vid kirurgiska ingrepp. Studien gick ut på att karakterisera dexmedetomidins farmakokinetik i friska frivilliga individer genom farmakokinetiska analytiska metoder. Metoder: Den kliniska studien genomfördes på tio friska frivilliga individer, där vardera individ fick en dos på 1 µg/kg både intravenöst och subkutant. Studien pågick i 10 timmar, med en elimineringsperiod på åtminstone 7 dagar mellan de två administrationerna. Arteriella blodprov togs för att kunna bestämma dexmedetomidins plasmakoncentration. Icke-kompartmental analys användes för att bestämma farmakokinetiken efter både intravenös och subkutan administrering. Utöver det så användes nonlinear mixed effects model" (NONMEM), för att fastställa intravenösa dosens farmakokinetik. Resultat: Gruppens clearance medeltal efter intravenösa dosen var 40,0 L/h, medan den var 45,6 L/h efter subkutana dosen. Eliminationens halveringstid var för IV dosen 2 timmar och för SC dosen hela 9 timmar. Biotillgängligheten för subkutana dosen var 120 %. Resultaten från populationsanalysen var följande: eliminerings clearance 39,6 L/h, centrala distributionsvolymen 13,7 l, clearance mellan kompartment ett och två 116 L/h och distributionsvolymen i kompartment två 77 l. Sammanfattning: Farmakokinetik parametervärdena som erhölls i icke kompartment analysen påminde om resultaten från tidigare studier. Farmakokinetik parametervärdena för subkutana dosen hade höga standard avvikelser, vilket tyder på variation mellan individerna. Då åttonde indviden togs bort var samtliga standard avvikelser mindre och resulaten påminde mera de resultat som framkommit i tidigare studier då dexmedetomidine tillförts extravasculärt. Farmakokinetik resultaten från populationsanalysen påminde om resultaten från andra studier på friska frivilliga individer. Vikt användes som kovariat och togs i beaktande i modellen genom att allometriskt skala parametrarna. Från resulatetn kan man se att kovariaten förbättrade modellen