Mechanisms underlying memory enhancement in humans

La memoria ha sido objeto de investigación desde 1800. A día de hoy sabemos que existen diversos factores que modulan la memoria como emociones, eventos inesperados y relaciones semánticas; pero aún se desconocen los mecanismos neurales subyacentes en humanos. En esta tesis se exploran las bases neurales de dos factores que influyen en la memoria: acción y novedad. El movimiento voluntario no ha sido tradicionalmente considerado como un factor que aumenta la memoria. Sin embargo, los primeros indicios de una posible relación entre memoria y movimiento voluntario provienen de estudios a finales de los años 60 en los que se observó cómo lesiones en la estructura fundamental de memoria en el cerebro, el hipocampo, provocaban hiperactividad en roedores. Más tarde, otros estudios han confirmado esta relación entre ejecución de movimientos voluntarios y actividad hipocampal en humanos, pero desde entonces hasta ahora poco se conoce a cerca de una posible relación entre los sistemas motor y de memoria más allá de que una representación activa de aquello que codificamos facilita su posterior recuerdo. En esta tesis se estudia la hipótesis de que movimientos voluntarios que se ejecutan a la vez que se codifica una información visual, completamente no relacionada con el movimiento realizado, influyen en su posterior recuerdo. Esta tesis da respuesta a esta pregunta, mediante una serie de experimentos conductuales, demostrando que el hecho de realizar un movimiento voluntario aumenta la memoria de aquello que codificamos simultáneamente. Mediante técnicas de Resonancia Magnética Funcional y pupilometría se demuestra que este efecto es mediado por el sistema noradrenérgico. Además conectividad funcional entre el Locus Cerúleo –fuente fundamental de noradrenalina en el cerebro- y el giro parahipocampal –región que ejerce un rol importante en la codificación de memoria episódica- ha sido observado. Estos hallazgos implican que el hecho de realizar un movimiento voluntario podría provocar la liberación de noradrenalina en el Locus Cerúleo, que al llegar a áreas de memoria como el giro hipocampal, favorece el recuerdo de aquello que codificamos simultáneamente. Otro factor que facilita la memoria es la novedad o lo inesperado, en definitiva, aquello que produce una discordancia entre aquello que esperamos (en base a predicciones basadas en el pasado) y aquello que en realidad ocurre. Lesiones en el hipocampo humano afectan la adquisición de nuevas memorias, lo que sugiere un posible rol de esta estructura en el procesamiento de estímulos novedosos. La respuesta del hipocampo a este tipo de estímulos ha sido estudiada en animales y en humanos mediante técnicas de neuroimagen funcional y neurofisiológicas pero poco se conoce aún acerca de los mecanismos neurales subyacentes que el hipocampo utiliza para responder ante la experiencia de algo novedoso. Por otro lado, el hipocampo se encuentra en el Lóbulo Temporal Medial y posee una estructura alargada. Se conocen diferencias anatómicas, funcionales, de conectividad e incluso a nivel de expresión genética de esta estructura a lo largo del eje longitudinal. Se ha demostrado en roedores un rol funcional de la frecuencia oscilatoria en la banda theta que decrece de partes dorsales a partes ventrales del hipocampo a la vez que se observa un aumento el tamaño de la región de espacio en la que se activan las células de lugar. Una evaluación sistemática de las frecuencias gamma y theta a lo largo del eje longitudinal del hipocampo no ha sido descrita todavía en humanos. En esta tesis se ha estudiado la respuesta electrofisiológica mediante el análisis de registros intracraneales profundos -electroencefalografía intracraneal (iEEG)- en pacientes epilépticos resistentes a tratamiento farmacológico; para caracterizar la respuesta de diferentes porciones del hipocampo (cabeza, cuerpo y cola) ante estímulos novedosos. Una inversión de polaridad observada en los potenciales evocados entre la cabeza y la cola, nos llevan a sugerir la existencia de una posible fuente eléctrica para actividad evocada por novedad en la porción anterior del hipocampo. A nivel electrofisiológico diferentes porciones del hipocampo experimentan un incremento en su actividad en las bandas frecuenciales theta y gamma, reflejando posiblemente un incremento en la actividad local de cada porción longitudinal. Análisis de coherencia y seguimiento de fase revelan que diferentes porciones del hipocampo están sincronizadas de manera similar. A pesar de que un aumento de coherencia en la banda theta entre diferentes regiones del hipocampo durante el procesamiento de novedad ha sido observado, no se han encontrado dichas diferencias en los valores de sincronización de fase. Esta sincronización y consistencia de fase observada entre diferentes porciones del hipocampo nos llevaron a estudiar un patrón oscilatorio, observado previamente en roedores y en un número limitado de pacientes humanos, que muestra cómo oscilaciones en la banda theta viajan a lo largo del eje longitudinal del hipocampo (de partes posteriores a partes anteriores) denominado “ondas viajeras”. Esta tesis confirma la existencia ondas, no solo en la banda theta, sino también en la banda alpha; viajando a lo largo del eje longitudinal del hipocampo de partes posteriores a partes anteriores. Esto implica que diferentes porciones del hipocampo experimentan diferentes fases al mismo tiempo, lo que podría representar un potencial mecanismo para la codificación de información. No se ha encontrado ninguna diferencia a lo largo del eje longitudinal en el acoplamiento entre bajas frecuencias y gamma. A pesar de las diferencias conocidas a lo largo del eje longitudinal junto con estudios anteriores que sugieren una disociación funcional entre porciones anteriores y posteriores del hipocampo en el procesamiento de la novedad, esta tesis sugiere propiedades comunes en la respuesta oscilatoria a lo largo del eje longitudinal. Diferentes enfoques y modalidades han sido utilizados en esta tesis para estudiar diferentes factores que modulan la memoria en humanos. Esta tesis demuestra por primera vez que movimientos voluntarios aumentan la memoria de aquello que codificamos simultáneamente a través de un mecanismo noradrenérgico en humanos. Por otro lado una evaluación comprensiva de la respuesta neurofisiológica del hipocampo ante la novelad en humanos ha sido presentada, con énfasis en aspectos comunes entre diferentes frecuencias y diferencias en las propiedades de la respuesta a lo largo del eje longitudinal del hipocampo. ABSTRACT Memory has been a focus of intensive research since the 1800s. Currently, we know of several factors that modulate episodic memory, such as emotions, reward, unexpected events and semantic relations. However the mechanisms underlying this modulation remain unknown in humans. This thesis explores the neural bases of two factors which influence memory –actions and unexpectedness. Movement is not typically considered a factor that modulates memory but in the 1960s a possible relationship between movement and memory was suggested by evidence that lesions of the hippocampus–a region with a key role in episodic memory- provoked hyperactivity in rodents. Later studies in humans have confirmed a relationship between voluntary movement and hippocampal activity, but little is currently known about the relationship between motor and memory systems. In this thesis the hypothesis that voluntary movements, completely unrelated with the memory content, influence episodic memory is tested in humans. Across a series of behavioral experiments, a voluntary movement-evoked episodic memory enhancement was found. Furthermore, fMRI and pupilometry analysis revealed that this memory enhancement is mediated by the noradrenergic system. In addition, functional connectivity was observed between the Locus Coeruleus –the main source of noradrenaline in the brain-, and the parahippocampal gyrus –a region known to represent an important role in episodic memory encoding. This implies that a voluntary movement triggers the release of noradrenaline in the brain that targets memory areas to promote episodic memory encoding. Another factor known to modulate episodic memory is novelty, which can be defined as any event that represents a mismatch between expectation and experience. Hippocampal damage impairs the acquisition of novel episodic memories, which may suggest a role in processing novel stimuli. Hippocampal responses to novelty stimuli has been studied in animals and humans with different functional neuroimaging and electrophysiological techniques, however differences in the novelty processing along the long axis of the hippocampus remain unknown. Anatomical, functional, connectivity and genetic differences have been shown along the long axis of the hippocampus. A functional role of theta oscillatory frequency has been ascribed along the longitudinal axis in rodents decreasing from dorsal to ventral portions in rodents concomitant with an increase in place field size. A systematic evaluation of gamma and theta frequencies along the longitudinal axis has not been done in humans. In this thesis electrophysiological correlates with novelty have been studied along the longitudinal axis of the human hippocampus in pharmaco-resistant epileptic patients using intracranial electroencephalography (iEEG) recordings. A polarity inversion of the event related potential between the head and the body observed, lead us to suggest a possible electrical novelty-evoked source within the anterior portion of the hippocampus. Different portions of the hippocampus (head, body and tail) show a within-region power increase in theta and gamma frequency bands, reflecting increased local activity in each longitudinal portion during novelty processing. Analysis of phase locking value and imaginary coherence revealed between-region theta coherence increase. However, phase locking values were not affected by unexpectancy indicating that different portions of the hippocampus were similarly synchronized. This consistent phase relationship in theta between portions of the hippocampus led us to test for the presence of traveling waves along the hippocampal long-axis (as has been recently shown in rodents and in limited number of human patients). We confirmed theta (and alpha) traveling wave pattern along the long axis of the hippocampus from posterior to anterior segments. This implies that the hippocampus experiences different phases of theta and alpha frequencies at the same time, potentially representing a mechanism for coding information. No differences on the lower frequencies modulating the gamma envelope during novelty processing across the long-axis were observed. Despite known differences along the long axis of the hippocampus and previous studies showing a functional segregation in novelty processing between anterior and posterior hippocampal portions, results in this thesis suggest common oscillatory response properties across the long-axis. Different approaches have been used in this thesis to study different factors that modulate episodic memory in humans: actions and novelty. The first demonstration of voluntary movement-evoked modulation of memory for stimuli unrelated to the action is described, as well as a mechanistic account for this effect mediated by noradrenergic system. Next, a comprehensive evaluation of the electrophysiological response to novelty in human hippocampus is presented, with focus on commonalities and differences in response properties along the different portions of the hippocampal long axis