The Role of GABAergic Neurons in Agranular Insular Cortex in Regulating the Avoidance Behavior Induced by Morphine Withdrawal

阿片类药物的戒断会产生严重的戒断反应，包括躯体戒断症状和对负性戒断状态比如戒断相关的负性情绪的回避动机两个方面。对阿片类药物的负性戒断状态的回避是使得成瘾者持续用药以及导致停药后高复吸率的重要原因。已有的研究发现岛叶是调控用药渴求的关键脑区，并且岛叶参与介导药物戒断，提示岛叶可能是通过介导戒断从而影响了用药渴求。但是岛叶介导吗啡戒断状态的神经机制仍不清楚。 作为岛叶的主要输出亚区，非颗粒皮层岛叶（Agranular insular cortex,AI）与已知的介导负性戒断状态的中央杏仁核（Central Amygdala, CeA）和伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）之间存在神经投射。 且AI分布有大量的阿片受体，其中约 80%分布在 AI 的 γ-氨基丁酸（GABA）能神经元上。另外已有的研究发现，阿片类药物的戒断反应与多个脑区的 GABA 能神经元的适应性改变有关。这些证据提示岛叶 AI的GABA能神经元可能是介导吗啡戒断的关键靶神经元。 本研究首先通过c-fos与GABA能神经元共染的方法，探索岛叶AI的GABA能神经元是否存在纳洛酮诱导的吗啡戒断相关的神经元活性的改变。 结果发现在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中，岛叶AI的GABA能神经元激活的数量显著增加，提示纳洛酮诱导的吗啡戒断与 AI的GABA 能神经元的激活有关。之后，我们通过实时位置偏爱/厌恶模型探索激活 AI 的 GABA 能神经元是否能够诱导出类似吗啡戒断的回避反应。结果发现，激活岛叶 AI的 GABA能神经元能够诱导出实时位置厌恶，提示AI的GABA能神经元的激活诱发了厌恶状态进而导致回避反应。最后，我们通过调控 AI的GABA能神经元的活性，检测其对纳洛酮诱导的吗啡戒断的影响，并从对负性戒断状态的回避动机和躯体戒断症状两个方面来考察AI的GABA能神经元的作用。结果发现，抑制 AI的GABA能神经元的活性影响了纳洛酮诱导的条件性厌恶模型（Conditioned Place Aversion, CPA）的建立。而通过对 CPA 训练过程中的躯体戒断症状的分析发现，抑制 AI 的 GABA 能神经元对纳洛酮诱导的躯体戒断症状没有影响。本研究证明了岛叶 AI的GABA能神经元的激活介导了吗啡戒断的负性回避动机。