Metabolic inhibitors accentuate the anti-tumoral effect of HDAC5 inhibition

En oncologie, les 18 membres de la famille des déacétylases d’histone (HDAC) représentent des cibles thérapeutiques d’intérêt croissant. En effet, de nombreuses molécules pharmacologiques ciblant l’activité enzymatique de ces protéines (HDACi) montrent des effets anti-tumoraux intéressants in vitro et in vivo ainsi que dans de nombreux essais cliniques sur des patients souffrant de pathologies cancéreuses solides et hématologiques. A ce jour, 4 de ces molécules (Vorinostat®, l’Istodax®, Beleodaq® et le Farydak®) sont d’ailleurs approuvées par la FDA et l’EMA pour le traitement de patients souffrant, notamment, de différents types de lymphomes et de myélomes. Aujourd’hui, les oncologues s’intéressent au développement d’inhibiteurs d’HDAC plus sélectifs avec comme objectifs de maintenir et d’améliorer l’effet anti-tumoral tout en diminuant la toxicité et en réduisant les potentiels effets non désirés. Dans cette optique, il convient de déterminer plus finement les relations qu’il existe entre l’inhibition spécifique d’une HDAC et les effets anti- tumoraux observés et ce, afin d’identifier la (les) HDAC d’intérêt à cibler en thérapie anti-cancéreuse. Dans ce travail, nous nous sommes focalisés sur le rôle et les mécanismes d’action de l’histone déacétylase 5 (HDAC5) dans les cellules cancéreuses. Nos résultats démontrent que l’inhibition sélective d’HDAC5 module l’expression de protéines du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, de protéines pro- et anti- oxydantes et des protéines impliquées dans le métabolisme de métaux tel que le métabolisme de stockage du fer labile. Par conséquent, la déplétion d’HDAC5 induit une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) mitochondriaux accentués par la présence accrue de fer labile intracellulaire disponible pour la réaction de Fenton. Cette accumulation accrue de ROS induit une mort cellulaire par apoptose et un processus d’autophagie de type mitophagie (dégradation sélective des mitochondries endommagées et productrice de ROS). La déplétion d’HDAC5 dans des cellules cancéreuses modifie également le métabolisme énergétique dépendant du glucose et de la glutamine. Nous avons effectivement observé d’une part, une augmentation de l’import du glucose dirigé vers la voie des pentoses phosphates assurant une production de NADPH, force réductrice du glutathion permettant ainsi de contrecarrer le stress oxydant et d’autre part, une glutamino-dépendance nécessaire au maintien des besoins énergétiques de la cellule. Par conséquent, des cellules déplétées en HDAC5 dont l’apport en glucose ou en glutamine est contrecarré par des inhibiteurs métaboliques utilisés en clinique, meurent de manière significative par apoptose in vitro et diminuent la croissance de tumeurs in vivo, suggérant que des stratégies combinatoires couplant l’inhibition sélective d’HDAC5 à des inhibiteurs du métabolisme énergétique actuellement testés en essai clinique pourraient être proposées comme nouvelle stratégie combinatoire en thérapie anti-cancéreuse