Modeling of Calcium Homeostasis in the Rat and its Perturbations

This thesis of applied mathematics in rénal physiology focuses on the study of calcium home¬ostasis, through the development of a mathematical model at the organism scale. This model is built based upon recent experimental studies as well as previous models in the field. We airn to an- swer several questions raised by nephrologists regarding diseases involving calcium stone formation or calcifications. In particular, we are interested in the origins of the hypercalciuria observed dur¬ing primary hyperparathyroidism, the causes of which remain to be elucidated, the effects of bone résorption inhibition by bisphosphonates on calcium metabolism, as well as the conséquences of an intravenous infusion of phosphate on calcium homeostasis. We begin by developing a model that describes the synthesis and sécrétion of parathyroid hormone (PTH), which is the main hormone involved in the régulation of calcemia. This model takes into account the negative feedback loop between calcium and PTH sécrétion, which is modulated by the calcium sensing receptor (CaSR). Then, we simulate the effects of hypocalcemic and hypercalcemic clamps on PTH sécrétion and compare the predicted results with experimental observations, which allows us to adjust parameter values that were not available in the literature. The PTH model is then incorporated into a model of calcium homeostasis that considers ail the compartments involved in calcium metabolism, that is, the intestine, bone, kidneys and plasma. Vitamin D3, the second major regulator of calcemia is added. We introduce some novel features such as the rapidly exchangeable pool of calcium in bone, the delay in vitamin D3 synthesis, together with a more complété description of the rénal reabsorption of calcium. In particular, the effects of CaSR on rénal calcium handling in the thick ascending limb are considered for the first time. This model is validated against experimental data; we then simula,t.e scénarios such as primary hyperparathyroidism as well as the inhibition of bone résorption to answer the questions raised above. Additionally, the effects of sex and âge on model parameters and prédictions are discussed. This model suggests that the variable presence of hy¬percalciuria during primary hyperparathyroidism can be explained by counteracting mechanisms in the thick ascending limb of Henle, involving on one hand the calcium sensing receptor, which inhibits calcium reabsorption, and on the other hand PTH which decreases calcium excretion. Be- sides, when bone résorption is impaired, our model predicts that complex feedback mechanisms act to diminish calcium losses, mainly by increasing the intestinal absorption of calcium and reducing its urinary excretion. The metabolism of calcium is tightly bound to that of phosphate. In the next step, we build a mathematical model of phosphate homeostasis, including a new hormone, FGF23 which is synthetized in bone. Furthermore, we represent the binding mechanisms between calcium and phosphate, and account for the effects of Fetuin-A, an inhibitor of calcifications, as well as the formation of calciprotein particles. We compare the results obtained with this combined model and the previous one. The model also explains why, in vivo, the intravenous infusion of phosphate triggers a major hypocalcemia: this is due to the précipitation of calcium and phosphate in both bone and plasma. Moreover, the divergence between our model prédictions and experimental ob-servations regarding the dynamic évolution of plasma PTH suggests a delay in the activation of PTH synthesis by phosphate. -- Cette thèse de mathématiques appliquées en physiologie rénale a pour thème principal l'étude de l'homéostasie du calcium à travers le développement d'un modèle mathématique à l'échelle de l'organisme. Ce modèle est construit à partir de données expérimentales récentes ainsi que de travaux théoriques précédents. Nous cherchons à répondre à certaines questions soulevées par les néphrologues dans le cas de pathologies impliquant la formation de calculs rénaux ou de calcifica¬tions. Nous examinons notamment les cas de Phypercalciurie observée durant l'hyperparathyroïdie primaire dont les causes ne sont pas élucidées, l'effet de l'inhibition de la résorption par les bis- phosphonates sur le métabolisme du calcium, ainsi que les mécanismes de complexation du cal¬cium et phosphate et notamment les conséquences d'une infusion intraveineuse de phosphate sur l'homéostasie du calcium. Nous commençons par développer un modèle de la synthèse et sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (PTH), l'hormone principale régulant la calcémie. Ce modèle prend en compte l'inhibition de la sécrétion de PTH par le calcium qui requiert l'activation du récepteur sensible au calcium (CaSR). Nous simulons l'effet de clamps hypocalcémique et hypercalcémique sur la sécrétion de PTH et comparons les prédictions aux données expérimentales, ce qui nous per¬met d'ajuster la valeur des paramètres non documentés dans la littérature. Puis, nous construisons un modèle de l'homéostasie du calcium incluant la PTH, la vitamine D3 - deuxième régulateur majeur de la calcémie, ainsi que les compartiments du métabolisme calcique à savoir l'intestin, l'os, les reins et le plasma. Le modèle prend aussi en compte le pool rapidement échangeable de calcium dans l'os, le retard lié à la synthèse de la vitamine D ainsi qu'une description détaillée de la réab¬sorption rénale du calcium. Ce modèle est validé par rapport à des données expérimentales et nous simulons les cas de l'hyperparathyroïdie primaire, ainsi que l'inhibition de la résorption par les bis- phosphonates pour répondre aux questions soulevées. L'effet de l'âge et du sexe sur les paramètres du modèle sont également discutés. Les résultats de ce modèle suggèrent que la présence ou non d'une hypercalciurie lors de l'hyperparathyroïdie primaire peut être expliquée par des mécanismes antagonistes dans la branche ascendante large de Henle, avec d'un coté le CaSR inhibant la réab¬sorption de calcium et de l'autre la PTH diminuant l'excrétion de calcium. Par ailleurs, lorsque la résorption osseuse est inhibée, notre modèle prédit que dos mécanismes complexes $0 mettent en place afin de limiter les pertes en calcium, en augmentant; d'une part l'absorption intestinale et en réduisant d'autre part son excrétion urinaire. Le métabolisme de calcium étant étroitement lié à celui du phosphate, nous construisons ensuite un modèle de l'homéostasie du phosphate, rajoutant une nouvelle hormone, FGF23 synthétisée dans l'os. De plus, nous modélisons les mécanismes de liaison du calcium et du phosphate, prenant en compte la Fetuine A, un inhibiteur des calcifi¬cations, ainsi que la formation de particules liées à la précipitation du calcium et du phosphate Nous comparons les résultats obtenus à ceux du précédent modèle. Ce dernier modèle suggère que l'infusion intraveineuse de phosphate induit une hypocalcémie majeure, due principalement à la précipitation du calcium et du phosphate dans le plasma et dans l'os. Par ailleurs, la divergence entre les prédictions de notre modèle et les observations expérimentales vis-à-vis du comportement dynamique de la PTH plasmatique suggère un retard dans l'activation de la synthèse de PTH par le phosphate