Descoberta das propriedades anticancerígenas de conjugados multifuncionais polímero-ruténio

Dissertação de mestrado em Genética MolecularDespite all the advances made in cancer therapy during the last decades, cancer remains a death sentence for many patients. Ruthenium, per se, presents anticancer features which allow its targeting towards cancer cells, making it interesting in the research for novel therapeutic agents. In an attempt of searching for new anticancer agents, a family of ruthenium-derived compounds was synthesized, using a multifunctional approach in the design of the new molecules that exploits different tumor properties, in order to increase the specific targeting of these compounds to cancer cells. Here, we aimed at studying the anticancer effect of these compounds and identifying possible cellular targets in breast and colorectal cancer cells. We evaluated the effect of these agents on proliferation, viability, cellular mobility, cytoskeleton stability, as well as their effects on β-actin and GLUT1 expression. We observed that our compounds are more potent in these models than the classical chemotherapeutic agent cisplatin, as they show lower IC50 values. Our compounds inhibited cell proliferation and diminish the ability of breast and colorectal cancer cells to form colonies. We could also observe that these agents induce structural changes in the cytoskeleton, namely in Factin filaments, which is accompanied by alterations on the expression of β-actin in both cancer models. These drugs seem to inhibit the migratory ability of breast cancer cells although not showing statistical significance in colorectal cancer cells. Moreover, exposure to our compounds induce changes in GLUT1 expression in cancer cells, which might be associated to the different levels of sensitivity of cancer cells to these agents. Overall, we demonstrate that the multifunctional approach used in the design of the compounds increases their anticancer activity. The first steps towards the comprehension of the cellular and molecular effects of this family of compounds were taken with this study, although further studies are needed in order to better understand the cellular effects of these anticancer agents and identify their cellular targets.Apesar dos inúmeros avanços feitos nas últimas décadas no âmbito das terapias contra o cancro, esta doença representa ainda uma sentença de morte para vários pacientes. O ruténio apresenta certas propriedades anticancerígenas que permitem o seu direcionamento para as células tumorais, o que o torna interessante na investigação de novos agentes terapêuticos. Numa tentativa de descoberta de novos agentes anticancerígenos, uma família de compostos derivados do ruténio foi sintetizada, utilizando uma abordagem multifuncional na síntese destas novas moléculas e que tenta tirar partido de diferentes propriedades tumorais para a entrega dirigida destes compostos. Com este trabalho pretendemos estudar os efeitos anticancerígenos destes compostos e identificar possíveis alvos celulares, utilizando células derivadas de cancros da mama e colorretal. Avaliou-se os efeitos destes agentes na proliferação, viabilidade e mobilidade destas células, assim como os seus efeitos na estabilidade do citoesqueleto, na expressão de -actina e de GLUT1. Nestes modelos, os compostos apresentam uma maior potência do que a cisplatina, um agente quimioterápico clássico, uma vez que têm valores de CI50 inferiores. Constatou-se que os compostos inibem a proliferação celular e diminuem a capacidade de formação de colónias de células de cancros de mama e colorretal. Descobriu-se ainda que estes agentes alteram a estrutura do citoesqueleto, nomeadamente ao nível dos filamentos de F-actina, o que está associado à alteração da expressão de -actina nas linhas celulares utilizadas. Para além disso, estes compostos parecem inibir a capacidade migratória das células de cancro da mama, não interferindo de forma significativa nas linhas celulares de cancro colorrectal. Verifica-se também que a exposição aos compostos altera a expressão de GLUT1, o que poderá estar associado a diferenças na sensibilidade das células. Em suma, demonstrou-se que a abordagem multifuncional utilizada no desenho dos compostos melhorou a sua atividade anticancerígena. Neste trabalho foram dados os primeiros passos no sentido da caracterização dos efeitos celulares e moleculares desta família de compostos, apesar de serem necessários mais estudos para melhor identificar os efeitos e os alvos celulares destes agentes