Circulating and genetic factors in colorectal cancer : Potential factors for establishing prognosis?

Colorectal cancer (CRC) is defined as a cancer appearing in the colon or in the rectum. In Sweden, ~ 6300 individuals were diagnosed with the disease in 2014 and ~ 2550 individuals diagnosed with CRC die each year due to their cancer. Surgery is the main treatment option of CRC and a survival rate of ~ 10 % is estimated if distant metastases have developed. It is therefore of importance to find factors that may be useful together with tumour, node, metastasis (TNM) stage to establish early CRC diagnosis, prognosis and follow-up of CRC patients. The aim of this thesis was to study the possible association of CD93, PLA2G4C, PDGF-D and inflammatory cytokines with CRC disease progression. In a prospective study approach CD93 and PLA2G4C single nucleotide polymorphisms (SNPs) were of potential importance in CRC prognosis. The T/T genotype of CD93 was associated with an increased CD93 expression in CRC tissue. Further, CRC patients carrying this genotype were associated with disseminated CRC at diagnosis and a lower recurrence-free survival after surgery. The A allele of a SNP of PLA2G4C was a stronger predictor for CRC-specific mortality than the conventional risk factors used in the clinic for selection of TNM stage II patients for adjuvant treatment. This indicates that the T/T genotype of CD93 and the A allele of PLA2G4C may be potential genetic factors related to disease severity and spread. Furthermore, they distinguish CRC patients that may benefit from a more comprehensive follow-up and adjuvant treatment. To study the putative involvement of PDGF-D in CRC the effects of PDGF-D signalling was studied in vitro. PDGF-D signalling altered the expression of genes of importance in CRC carcinogenesis and proliferation which was blocked by imatinib, a tyrosine kinase inhibitor. This indicates that PDGF-D signalling may be an important pathway in CRC progression and a potential target in CRC treatment. The analysis of various inflammatory cytokines in plasma at diagnosis showed an association between high levels and increased total- or CRC-specific mortality two years after surgery. High levels of CCL1 and CCL24 was the only cytokines strongly correlated with a worse CRC prognosis after statistical adjustments and may be of interest for further evaluation. In conclusion, this thesis presents circulating and genetic factors such as CD93, PLA2G4C, PDGF-D, CCL1 and CCL24 that may be of importance in CRC progression and may be of clinical value together with TNM stage in establishing prognosis.Kolorektal cancer är en tumör i kolon eller rektum. I Sverige diagnosticerades år 2014 ca6300 individer med denna cancertyp och ca 2550 personer dör årligen till följd av kolorektalcancer. Operation är det huvudsakliga behandlingsalternativet för kolorektal cancer och vidfjärrmetastaser är överlevnaden < 10 %. Det är därför viktigt att hitta markörer somtillsammans med TNM-stadium kan ge tidig information om sjukdomens prognos och lämpliguppföljning av patienter. Utveckling av kolorektal cancer sker genom ackumulering av genetiska mutationer ochepigenetisk nedreglering av tumörsuppressorgener. Därutöver spelar interaktionen mellantumören och dess närmaste omgivning, innehållande tillväxt- och inflammatoriska faktorer,en viktig roll i tumörens utveckling och metastasering. Syftet med avhandlingen var att studera associationen mellan CD93, PLA2G4C, PDGF-D samtinflammatoriska cytokiner och kolorektal cancer progression. En prospektiv studie visade att CD93 och PLA2G4C SNP var potentiellt viktiga förbedömningav kolorektal cancer prognos. T/T genotypen av SNP rs2749817 i CD93 var associerad medhögre uttryck av CD93 i kolorektal cancer vävnad, främst bland patienter i stadium IV.Därutöver observerades fler återfall efter operation hos patienter med T/T genotypen. Aallelen hos PLA2G4C SNP rs1549637 är en möjligtvis bättre markör för cancerspecifiköverlevnad vid stadium II än faktorer som idag används för att selektera patienter tilladjuvant behandling. Sammantaget antyder detta att T/T genotypen av CD93 och A allelenav PLA2G4C kan vara genetiska markörer relaterade till allvarlig tumörsjukdom ochspridning. Därutöver kan de eventuellt selektera patienter som kräver tätare uppföljning ochadjuvant behandling. För att studera den förmodade inblandningen av PDGF-D i kolorektal cancer undersöktesdess effekt på PDGF-D signalering in vitro. PDGF-D signaleringen förändradegenexpressionen av gener involverade i tumörutveckling och spridning, vilken kundeblockeras av tyrosinkinashämmaren imatinib. Det antyder att PDGF-D signalering kan vara enviktig faktor vid kolorektal cancer progression och ett potentiellt mål för behandling. Analysen av ett flertal inflammatoriska cytokiner visade en korrelation mellan högacytokinnivåer och ökad cancerspecifik och total dödlighet två år efter operation. Höga CCL1och CCL24 nivåer var de enda faktorerna som förblev signifikant associerade medcancerspecifik mortalitet vid fördjupad statistisk analys och bör studeras vidare. Sammanfattningsvis presenterar denna avhandling cirkulerande och genetiska faktorersåsom CD93, PLA2G4C, PDGF-D, CCL1 and CCL24 som eventuellt är viktiga vid bedömning avkolorektal cancer progression tillsammans med TNM stadium