FABP4 en les malalties metabòliques i el càncer: implicació en l’estrès del reticle endoplasmàtic i altres mecanismes moleculars

El teixit adipós, a part de la seva funció de reserva energètica, es considera un òrgan endocrí que allibera àcids grassos (AG) i adipocines al torrent circulatori. Les persones obeses presenten nivells plasmàtics d’AG elevats, els quals juguen un paper primordial en el desenvolupament de la resistència a la insulina (RI) i el càncer. A la cèl·lula, els AG es troben units a les FABPs (fatty acid binding protein), proteïnes especialitzades en el seu transport, entre elles, FABP4, expressada majoritàriament en teixit adipós. FABP4, tot i que tradicionalment s’ha considerat una proteïna citoplasmàtica, pot ser secretada al plasma. Malgrat tot, el mecanisme d'acció i funcions de FABP4 circulant són poc conegudes. La hipòtesi d’aquest treball és que FABP4 actua com a factor transmissor d’alteracions metabòliques associades a l’obesitat, com les derivades de la RI a nivell hepàtic i muscular. En aquests teixits FABP4 indueix RI a través de l’activació de l’estrès del reticle endoplasmàtic (RE). Aquests efectes de transmissió perifèrica també poden afectar el creixement de processos tumorals, com el càncer de mama, explicant la relació epidemiològica existent entre obesitat i neoplàsia. Els nostres resultats indiquen que FABP4 indueix estrès del RE i RI en cèl·lules hepàtiques. A més, en presència d’AG, l’estrès del RE augmenta a causa d’un efecte sinèrgic entre FABP4 i els AG. El BMS309403, un inhibidor farmacològic de FABP4, atenua l’estrès del RE induït per AG i la inflamació en múscul esquelètic. Finalment, FABP4 promou directament la proliferació de les cèl·lules de càncer de mama. Conjuntament, els resultats d’aquesta tesi demostren que FABP4 circulant no és simplement un marcador biològic, sinó que pot contribuir en el desenvolupament de malalties com la DT2 i el càncer, a conseqüència de la interacció amb les cèl·lules dels teixits perifèrics.El tejido adiposo, aparte de su función de reserva energética, se considera un órgano endocrino que libera ácidos grasos (AG) y adipocinas al torrente circulatorio. Las personas obesas presentan niveles plasmáticos de AG elevados, los cuales juegan un papel primordial en el desarrollo de la resistencia a la insulina (RI) y el cáncer. En la célula, los AG se encuentran unidos a las FABPs (fatty acid binding protein), proteínas especializadas en su transporte, entre ellas, FABP4, expresada mayoritariamente en tejido adiposo. FABP4, aunque tradicionalmente se ha considerado una proteína citoplasmática, puede ser secretada al plasma. Sin embargo, el mecanismo de acción y funciones de FABP4 circulante son poco conocidas. La hipótesis de este trabajo es que FABP4 actúa como factor transmisor de alteraciones metabólicas asociadas a la obesidad, como las derivadas de la RI a nivel hepático y muscular. En estos tejidos FABP4 induce RI a través de la activación del estrés del retículo endoplasmático (RE). Estos efectos de transmisión periférica también pueden afectar el crecimiento de procesos tumorales, como el cáncer de mama, explicando la relación epidemiológica existente entre obesidad y neoplasia. Nuestros resultados indican que FABP4 induce estrés del RE y RI en células hepáticas. Además, en presencia de AG, el estrés del RE aumenta debido a un efecto sinérgico entre FABP4 y los AG. El BMS309403, un inhibidor farmacológico de FABP4, atenúa el estrés del RE inducido por AG y la inflamación en músculo esquelético. Finalmente, FABP4 promueve directamente la proliferación de las células de cáncer de mama. Conjuntamente, los resultados de esta tesis demuestran que FABP4 circulante no es simplemente un marcador biológico, sino que puede contribuir en el desarrollo de enfermedades como la DT2 y el cáncer, a consecuencia de la interacción con las células de los tejidos periféricos.Adipose tissue, originally considered as simply a storage organ, has emerged as an endocrine organ that secretes fatty acids (FA) and adipokines. Plasma free FFA are usually elevated in obesity, contributing to the development of insulin resistance (IR) and cancer. In cells, FA are bound to FABPs (fatty acid binding protein), proteins that facilitate their transport to specific compartments in the cell. FABP4, expressed mainly in adipose tissue, has traditionally been implied to act as an intracellular lipid protein, but recently it has been detected in the circulation. However, the mechanism of action and functions of circulating FABP4 are poorly understood. The hypothesis of this study is that FABP4 acts as a transmitter of metabolic alterations related with obesity, such as skeletal muscle and hepatic IR. In these tissues FABP4 induces IR through the activation of endoplasmic reticulum (ER) stress. These peripheral transmission effects may also affect the growth of tumour processes, such as breast cancer, explaining the epidemiological relationship between obesity and neoplasia. We have demonstrated that FABP4 activates ER stress and attenuates the insulin signalling pathway in liver cells. Furthermore, FA and FABP4 exert a synergistic effect on the activation of ER stress. Pharmacological FABP4 inhibition by BMS309403 reduces saturated FA-induced ER stress and inflammation in skeletal muscle. Finally, FABP4 directly promotes the proliferation of breast cancer cells. Altogether, these results suggest that circulating FABP4 is not just a biomarker, since it may contribute to the development of diseases such as DT2 and cancer, as a result of interaction with peripheral tissue cells