Síntese de novos compostos azotados com potencial atividade biológica

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2015Esta monografia reflete o trabalho desenvolvido em duas vertentes distintas, mas convergentes no mesmo objetivo, síntese de novos compostos azotados com potencial atividade biológica. Neste projeto, por um lado, foram sintetizados sete sais de amónio catiónicos, derivados da colina, com potencial atividade anti malárica e como potenciais inibidores da acetilcolinesterase. Por outro lado, foram sintetizados seis derivados carbocíclicos de aziridina com potencial atividade biológica como, por exemplo, na área oncológica. Entre os vários sais de amónio sintetizados conjugou-se a presença de diferentes aminas com diferentes brometos ou dibrometos, tendo em consideração resultados anteriores do nosso grupo de investigação, de forma a avaliar o impacto das várias modificações estruturais na atividade. Foram sintetizados três sais de amónio mono catiónicos derivados da dietanolamina com cadeias alquílicas crescentes de 14, 16 e 18 átomos de carbono, dois sais de amónio bi quaternários derivados da trietanolamina e dois sais de amónio bi quaternários derivados da dimetiletanolamina, com dois tipos de linkers, cadeias alquílicas longas e um novo tipo de linker bibenzílico, tendo-se obtido rendimentos compreendidos entre 25 e 75%. Foram avaliados os resultados biológicos da sua atividade in vitro anti malárica e anticolinesterásica. Os resultados indicaram que a presença de cadeias alquílicas longas é importante para ambas as atividades, no entanto, nos sais de amónio mono catiónicos há um pico de atividade anti malárica com cadeias alquílicas de 12 átomos de carbono, com o composto brometo de N,N- di(2-hidroxietil)-1-dodecanamónio. O linker bibenzílico utilizado foi usado com o objetivo de testar novos tipos de linkers e este apesar de não ter mostrado uma boa atividade anti malárica, demonstrou uma atividade anticolinesterásica favorável para considerarmos este tipo de linkers potenciais alvos de estudo. Desse estudo começou a investir-se na síntese de novos linkers bibenzílicos, mais flexíveis e que permitam uma maior distância entre as cabeças polares (aminas) dos sais, para serem usados na construção de novos sais de amónio bi quaternários com potenciais resultados promissores, tanto ao nível da inibição da acetilcolinesterase, como ao nível da atividade anti malárica. Como resultado do estudo da reatividade entre aziridinas bicíclicas, obtidas fotoquimicamente, e isocianatos foram sintetizados seis compostos, com rendimentos moderados de 7 a 57%. Foram utilizados os isocianatos: fenilisocianato, butilisocianato, benzilisocianato, ciclohexil isocianato e p-toluenosulfonil isocianato, que reagiram com a aziridina bicíclica 6-Butil-6-azabiciclo[3.1.0]hex-3-en-2-ol. Destes verificámos que apenas com o fenilisocianato e com o p-toluenosulfonil isocianato houve abertura do anel da aziridina, o que demonstra que dependendo do isocianato a reatividade é diferente, sendo que esta pode estar relacionada com a estrutura adjacente ao núcleo funcional do isocianato