5-Amino-azabicyclo[3.2.2] nonanes, a new class of compounds with antitrypanosomal and antimalarial activities

Der tödlichste Parasiten, der Menschen befällt, ist Plasmodium, der Erreger von Malaria tropica. Es gibt vier Arten von Plasmodien, die Malaria verursachen und für mehr als eine Million Todesfälle jährlich verantwortlich sind. Zwei Genera von Trypanosomen verursachen die Afrikanische trypanosomiasis oder Schlafkrankheit. In 36 afrikanischen Staaten, meist nahe an der Sahara, ist die afrikanische trypanosomiasis endemisch und für jährlich 30000 Tote verantwortlich. Für Plasmodien wurde Resistenzentwicklung gegenüber allen verfügbaren Arzneistoffen dokumentiert und es gibt keinen Arzneistoff der gegen beide Arten von Trypanosomen in allen Phasen der Infektion ohne gravierende Nebenwirkungen angewendet werden kann. Diese Arbeit beschäftigt sich mit Modifikationen innerhalb einer einzelnen Substanzklasse, um neue Wirkstoffe gegen beide Parasiten zu entwickeln. Bicyclische Amine, die mit aromatischen Resten substituiert sind haben verschiedenste pharmazeutische Eigenschaften wie Wirkung gegen Parasiten, Viren, Bakterien und Tumore. Unsere Arbeitsgruppe beschrieb, daß Derivate von 4-Dialkylamino-6,7-diarylbicyclo[2.2.2]octan-2-one geringe Wirkung gegen Plasmodien und Trypanosomen besitzen. Die Einführung eines Stickstoffs in das Bicyclo[2.2.2]octansytem steigerte die antiparasitische Wirkung. Ich synthetisierte 4-Dialkylamino-6,9,-diphenyl-3-azabicyclo[3.2.2]nonane mit verschiedenen Substituenten am exocyclischen und am Ringstickstoff. Der Effekt der Alkylseitenketten auf die antiparasitische Aktivität wurde an beiden Stickstoffatomen untersucht. Während dieser Untersuchungen konnten einige Derivate mit sehr guter in vitro-Wirkung gegen Plasmodium falciparum K1 und gegen Trypanosoma brucei rhodesiense unter Verwendung eines microplate-assays identifiziert werden. Obwohl einige Verbindungen sehr gute in vitro-Wirkungen haben, die mit denen von im Handel befindlichen Wirkstoffen vergleichbar sind, konnten im Tierversuch keine deutlichen Wirkungen beobachtet werden.Plasmodium is one of the most deadly human parasites causing malaria. Four species of Plasmodium cause malaria, responsible for more than a million deaths per year. Two species of Trypanosome cause human African trypanosomiasis (HAT). Thirty six sub-Saharan countries are endemic of HAT bearing a death tool of about 30000. Resistance of Plasmodium has been reported for almost all available drugs and there is no drug active against both species of Trypanosome in all stages of infection without side effects. There is a brisk need of new drugs against Plasmodium and Trypanosome. This research involves modification of a single class of compounds, for the development of new drugs active against both parasites. Aryl substituted bicyclic amines have appealing various pharmaceutical activities against parasites, tumors, viruses, bacteria, etc. It has been reported by my group that derivatives of 4-dialkylamino-6,7-diarylbicyclo[2.2.2]octan-2-one are proven to have poor activities against parasites Plasmodium and Trypanosoma. Introduction of a nitrogen atom in bicyclo[2.2.2]octane bicyclic system to prepare 2-azabicyclo[3.2.2]nonane through Beckmann reaction significantly improves antiprotozoal activities. I synthesized different 4-dialkylamino-6,9-diphenyl-3-azabicyclo[3.2.2]nonane with varying degree of substituents at exocyclic and cyclic nitrogen atom nitrogen. Effect of various alkyl side chains on both nitrogen atoms was studied for their anti-protozoal activities. During these investigations some derivatives presented very promising in vitro activities against Plasmodium falciparum K1 (resistant to chloroquine and pyrimethamine) and Trypanosoma b. rhodesiense using micro plate assays. Although some compounds presented very good in vitro activities which were comparable to marketed drugs but no significant in vivo activities were observed in mice model.vorgelegt von Sarfraz AhmadAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. und in engl. SpracheGraz, Univ., Diss., 2012OeBB(VLID)194476