Insulin resistance in uremia mediated by postbinding defects

Insulin resistance in uremia mediated by postbinding defects. Uremic subjects exhibit reduced glucose uptake in response to physiological increments in plasma insulin concentration. The relative contributions of insulin binding versus postbinding defects to this insulin resistance are not known. Because insulin normally requires only a small portion of its receptors to exert maximal biological effects on glucose uptake, it should be possible to overcome the insulin resistance of uremia, if it is due to a binding defect, by utilizing sufficiently high insulin levels to draw on the large reserve of spare receptors. If postbinding defects are present, however, then a decreased insulin response would be expected at high insulin concentrations. To determine whether or not the insulin resistance of uremia could be overcome by very high insulin levels, the dose-response relationship between plasma insulin concentration and insulin-mediated glucose uptake in seven chronically uremic and nine control subjects was evaluated. Insulin was infused at rates of 20, 40, 200, and 400 mU/min·m2, and the plasma glucose concentration was held constant at the basal level by a variable glucose infusion (euglycemic insulin clamp technique). Under these steady state conditions of euglycemia, the glucose infusion rate plus endogenous glucose production (measured with 3H-3-glucose) provides a measure of the amount of glucose taken up by the entire body. The steady state plasma insulin concentrations during the four insulin infusion protocols in the uremic subjects were consistently higher than in the controls. Despite the higher insulin levels in the uremics, the total amount of glucose taken up by the body was reduced by nearly 50% at each insulin plateau compared to controls. These results indicate that the in vivo dose-response curve relating plasma insulin concentration to glucose metabolism was shifted to the right in uremics and failed to normalize at high insulin levels. Basal hepatic glucose production was similar in uremic and control subjects. During the 20 and 40 mU/min·m2 insulin clamp studies, suppression of hepatic glucose production in uremics (83 and 94%, respectively) was similar to controls (88 and 98%, respectively). Specific 125I-insulin binding to circulating monocytes was measured in nine uremic and ten control subjects. No difference in insulin binding between the uremics and controls was observed. In normals, insulin binding correlated directly with glucose uptake and inversely with the fasting plasma insulin concentration. In uremics, no correlation was observed between insulin binding and glucose metabolism or between insulin binding and fasting plasma insulin concentration. It is concluded that in chronic renal failure insulin resistance is caused primarily by a postbinding defect in insulin action.La résistance à l'insuline dans l'urémie médiée par des anomalies survenant après la liaison. Les urémiques ont une diminution de la captation du glucose en réponse à des augmentations physiologiques de la concentration plasmatique d'insuline. On ne connaît pas le rôle relatif des anomalies de la liaison de l'insuline et de celles survenant après la liaison dans cette résistance à l'insuline. Puisque, normalement, l'insuline n'a besoin que d'un petit nombre de récepteurs pour avoir ses effets biologiques maximum sur la captation du glucose, il devrait être possible de dépasser cette résistance à l'insuline d l'urémie, si elle était due à un défaut de liaison, en utilisant des concentrations d'insuline suffisamment élevées pour faire appel aux grandes quantités de récepteurs de réserve. Au contraire, si des anomalies après la liaison existent, on pourrait s'attendre à une diminution de la réponse insulinique pour de fortes concentrations d'insuline. Afin de déterminer si la résistance insulinique de l'urémie peut être dépassée à de très fortes concentrations d'insuline, la relation effet-dose entre la concentration plasmatique d'insuline et la captation du glucose dépendant de l'insuline chez sept urémiques chroniques et neuf sujets contrôles était étudié. L'insuline était perfusée à des débits de 20, 40, 200 et 400 mU/min·m2, et la glycémie était maintenue constante à sa valeur de base par une perfusion de glucose à débit variable (technique du clamp insulinique euglycémique). Dans ces conditions à l'équilibre euglycémique, le débit de perfusion de glucose plus la production de glucose endogène (mesurée avec du 3H-3-glucose) fournit une mesure de la quantité de glucose utilisée par l'organisme entier. Les concentrations plasmatiques d'insuline à l'état d'équilibre pendant les quatre protocoles de perfusion insulinique chez les urémiques étaient significativement plus hautes que chez les contrôles. Malgré les plus fortes concentrations d'insuline chez les urémiques, la quantité totale de glucose retenue par l'organisme était diminuée d'environ 50% à chaque plateau insulinique, par rapport aux contrôles. Ces résultats indiquent que la courbe dose-réponse in vivo entre la concentration plasmatique d'insuline et le métabolisme du glucose était décalée vers la droite chez les urémiques, et ne s'est pas normalisée à de fortes concentrations d'insuline. La production hépatique de base de glucose était identique chez les urémiques et les contrôles. Au cours des études avec des débits d'insuline de 20 et 40 mU/min·m2, la suppression de la production hépatique de glucose chez les urémiques était identique à celle des contrôles. La liaison spécifique de 125I insuline à des monocytes circulants a été mesurée chez neuf urémiques et dix contrôles. Il n'a pas été observé de différence entre la liaison de l'insuline chez les urémiques et chez les contrôles. Chez les normaux, la liaison insulinique était directement corrélée avec l'entrée du glucose, et inversement corrélée avec la concentration plasmatique d'insuline à jeûn. Chez les urémiques, nous n'avons observé aucune corrélation entre la liaison de l'insuline et le métabolisme du glucose ni entre la liaison de l'insuline et la concentration plasmatique d'insuline à jeûn. Il est conclu qu'au cours de l'insuffisance rénale chronique, la résistance à l'insuline est principalement due à un défaut de l'action de l'insuline en aval de sa liaison