Diminished vascular response to noradrenaline in experimental chronic uremia

Diminished vascular response to noradrenaline in experimental chronic uremia. The vascular response to noradrenaline (NA) of the isolated perfused hind limb, an index of resistance vessels, was studied in an experimental model of chronic uremia (NX) in the rat. In this model of NX, only a slight and insignificant rise in arterial BP was observed. Plasma NA levels, but not adrenaline and dopamine levels, were significantly elevated. At the same time, in an isolated, perfused heart preparation, there was evidence for diminished neuronal uptake (NX 50.9 ± 5.45 pmoles/min/heart; sham OP CO 85.1 ± 13.5) and metabolism in the presence of unchanged extraneuronal uptake and metabolism of NA. Therefore, elevated plasma NA presumably represents an overflow phenomenon. In the isolated perfused hind limb, despite a lack of change in basal (no NA) and maximal (10-4M NA) resistance, the dosage-response curve to NA was shifted to the right (ED50 in NX 4.28 ± 0.37 × 10-6M; in sham OP CO 2.68 ± 0.18), This constellation suggests reduced NA sensitivity and argues against changed-vessel geometry. A similar hyporesponsiveness (increased ED20 for NA) was found in aortic strips. Nonspecific depression of the contractile apparatus of smooth vascular muscle is unlikely in view of increased vascular response to depolarization with KCl and to BaCl2. Because the constrictor response to vasopressin was unchanged, subsensitivity was specific for NA. Hyporesponsiveness to NA was not due to abnormal uptake of NA in the vessel wall because it persisted in the presence of blocked neuronal uptake (cocaine blockade). An imbalance of alpha and beta receptors was excluded by the demonstration of persisting hyporesponsiveness after a beta blockade. Pretreatment of animals with indomethacin (2 × 1 mg/day for 7 days) increased NA responsiveness in NX animals. An insignificant difference was demonstrable between indomethacin-treated CO and NX animals. One possible explanation of the findings would be down-regulation of NA receptors in the presence of elevated-circulating NA concentrations.Diminution de la réponse vasculaire à la noradrénaline au cours de l'urémie chronique expérimentale. La réponse vasculaire à la noradrénaline (NA) du membre postérieur isolé et perfusé a été étudiée dans un modèle d'urémie chronique (NX) chez le rat. Dans ce modèle du NX, il n'a été observé qu'une augmentation faible et insignficative de la pression artérielle. La concentration plasmatique de NA, mais pas celles d'adrénaline et de dopamine, était significativement augmentée. Dans les mêmes conditions, dans une préparation de coeur isolé perfusé, il a été observé une diminution de la captation neuronale (NX 50,9 ± 5,45 pmoles/min/coeur; contrôle 85,1 ± 13,5) et une diminution du métabolisme neuronal alors que la captation et le métabolisme extraneuronaux ne sont pas modifiés. L'augmentation de NA représente probablement un phénomène de surproduction. Dans le membre postérieur isolé et perfusé, malgré l'absence de modification de la résistance basale (sans NA) et maximale (10-4M NA), la courbe dose-réponse à NA est déplacée vers la droite (ED50 pour NX 4,28 ± 0,37 × 10-6M; contrôles 2,68 ± 0,18). Cette constatation suggère une sensibilité diminuée à NA et plaide contre une modification de la géométrie vasculaire. Une diminution semblable de la réponse (ED20 augmentée) a été constatée dans des lambeaux d'aorte. La dépression non spécifique de l'appareil contractile du muscle vasculaire lisse est peu probable en raison de l'augmentation de la réponse vasculaire à la dépolarisation par KCl et BaCl2. La diminution de sensibilité est spécifique pour NA puisque la réponse vaso-constrictrice à la vasopressine est inchangée. L'hypo-réaction à NA n'est pas liée à une captation anormale de NA dans la paroi vasculaire puisqu'elle persiste guand la captation neuronale est bloquée (cocaïne). Un déséquilibre des récepteurs alpha et béta est exclu par la démonstration d'une hypo-réaction après blocage beta. Le pré-traitement par l'indométhacine (2 × 1 mg/jour pendant 7 jours) augmente la réactivité à NA chez les animaux NX. Il n'est pas mis en évidence de différence entre les contrôles traités par l'indométhacine et les animaux NX. Une explication possible de ces observations serait une régulation en baisse des récepteurs de NA en présence de concentrations circulantes élevées de NA