I010 Effets de l’inactivation du facteur de réponse au sérum (SRF) dans les cellules musculaires lisses vasculaires

SRF est un facteur de transcription impliqué dans la réponse adaptative des cellules musculaires lisses (CMLs) aux conditions pathologiques comme l’athérosclérose ou l’hypertension. Nous étudions le rôle de ce gène grâce à un modèle Cre-Lox d’inactivation de SRF chez la souris ciblé dans les CMLs et inductible au tamoxifène (TAM) (souche SM22-CreERT2).Les analyses en RT-PCR et immunohistochimiques révèlent une diminution de 45 % de l’expression de SRF au niveau des gros vaisseaux, accompagnée d’une réduction significative des isoformes musculaires lisses de l’actine, de la myosine et de SM22. L’histologie montre une élongation des noyaux des CMLs dans l’axe circonférentiel des vaisseaux. Une analyse transcriptomique a été réalisée en puces Affymetrix sur des aortes de souris contrôles et mutantes 8 jours après inactivation de SRF. 169 gènes sont sousexprimés chez le mutant, essentiellement impliqués dans les processus d’adhésion cellulaire et d’organisation du cytosquelette, tandis que 349 gènes sont sur-exprimés parmi lesquels la NOS3 et des gènes impliqués dans la réponse inflammatoire.Sur le plan fonctionnel, les souris mutantes femelles présentent une diminution significative de la pression artérielle (PA) systolique mesurée à la queue 10 jours après la première injection de TAM. Ces résultats ont été confirmés sur un groupe ovariectomisé afin de s’affranchir des interactions potentielles du TAM avec l’action de l’œstradiol sur la PA. Suite à l’observation d’une augmentation de la NOS3 chez le mutant, une administration en aigu de L-NAME (100mg/kg) a été réalisée à J14 afin d’inhiber la voie du NO. Le L-NAME induit une augmentation de la PAS de 37,5 ± 5,7 (mmHg) en moyenne chez les contrôles versus 22,9 ± 8 chez les mutants (p = 0.011). En revanche, à même augmentation de PA, on observe une plus grande augmentation du diamètre carotidien par rapport aux animaux contrôles. L’ensemble de nos résultats montre une altération de la voie du NO ainsi que des propriétés structurales de la paroi musculaire avec des conséquences fonctionnelles sur le contrôle de la pression artérielle