Collateral sensitivity of P-glycoprotein expressing multidrug resistant cells to tamoxifen is mediated through oxidative stress

Multidrug resistance or MDR in cancer has been recognized as a major obstacle limiting efficient treatment – chemotherapy. MDR exists through various complex mechanisms; ATP binding cassette (or ABC) transporters such as P- glycoprotein 1 (P-gp1 or ABCB1), breast cancer resistance protein (BCRP2 or ABCG2), and multidrug resistance associated protein1 (MRP1 or ABCC1) are known to induce MDR due to the extracellular efflux of chemotherapeutic drugs in cancer cells. Increase in P-gp1 expression post-treatment has been demonstrated in different tumor patient's samples, including breast, ovarian, and myeloma. Efforts to overcome MDR in the clinic have led to various generation of reversing agents, which were used in combination with the conventional chemotherapy. Unfortunately, given the normal expression of P-gp1 at the blood brain barrier and other organs and tissues, the use of P-gp1-reversing drugs with anti-cancer drugs caused a significant toxicity to patients. The results in Chapter two describe, for the first time, the effects of tamoxifen as a collateral sensitivity drug whereby P-gp1 expression is required. The results show that treatment of P-gp1-positive cells with clinically achievable concentrations of tamoxifen leads to the oxidative cell death of doxorubicin-selected triple negative breast cancer cells and colchicine-selected Chinese hamster ovarian tumor cells. These results are consistent with our hypothesis that tamoxifen stimulates P-gp1 ATPase, leading to increased ATP metabolism through oxidative phosphorylation and a consequent rise in mitochondria derived reactive oxygen species (ROS).La multi-résistance chez le cancer est reconnue comme un obstacle majeur, limitant l'efficacité du traitement chimiothérapeutique. La multi-résistance opère à travers des mécanismes variés et complexes: les transporteurs de type cassette de liaison à l'ATP comme la P-glycoprotéine 1 (ABCB1, MDR1), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP2, ABCG2) et la protéine associée à la multi-résistance (MRP1, ABCC1) sont toutes reconnues comme inductrices de la multi-résistance, dû à l'efflux des agents chimiothérapeutiques en dehors de la cellule cancéreuse. La présence ou la surexpression de P-gp1 à été démontrée en clinique dans plusieurs échantillons suite aux traitements chimiothérapeutiques chez des patients de cancer du sein, de l'ovaire et myélome. Les efforts pour surmonter la multi-résistance en clinique ont emmené la découverte de certains agents inversants, qui on été utilisés en combinaison avec la chimiothérapie pour augementer l'efficacité des traitements. Malheureusement, ces traitements on ellicité des effets secondaires inacceptables à cause de l'expression naturelle de la P-gp1 dans la barrier hémato- encéphalique et dans d'autres organes et les essais cliniques ont cessé.Les résultats du deuxième chapitre démontrent, pour la première fois, que l'expression de la P-gp1 est essentielle pour induire l'hypersensibilité (ou sensibilité collatérale) envers le tamoxifen chez les cellules cancéreuses. Les résultats démontrent que le traitement des cellules surexprimant la P-gp1 avec le tamoxifen induit l'apoptose chez les cellules cancéreuses-provenant d'un cancer du sein triple-négatif et chez des cellules d'ovaire d'hamster chinois-. Ces resultants sont cohérants avec notre hypothèse que le tamoxifen stimule l'ATPase de la P-gp1, ce qui induit une hausse de production d'ATP par la phosphorylation oxydative, et, par conséquence, une hausse en espèces réactives de l'oxygène produites dans la mitochondrie