Enhancing simulation environments for the artificial pancreas

The dual-hormone artificial pancreas is an emerging technology to treat type 1 diabetes. It consists of a glucose sensor, infusion pumps, and a dosing algorithm that directs hormonal delivery. Pre-clinical optimization of dosing algorithms using computer simulations has the potential to accelerate the pace of development for this technology. Current simulation environments are far from complete, and in the following thesis we extend them to include two components: a glucose sensor model that accounts for dropouts of sensor readings, and a glucagon action sub-model. To develop the glucose sensor model, potential drop-outs were augmented to an existing model and their incidences and parameters were estimated simultaneously with the parameters of the model using the Bayesian approach. Drop-outs and model parameters were estimated from data collected from 15 subjects with type 1 diabetes who underwent an artificial pancreas study. Model fitting and parameter estimates were contrasted between the enhanced model and the one-compartment existing model. The enhanced model improves fitting of glucose levels and should allow more realistic simulations. In developing the glucagon action sub-model, we considered eight candidate models of glucagon action featuring a number of possible characteristics: insulin-independent glucagon action, insulin/glucagon ratio effect on hepatic glucose production, insulin-dependent suppression of glucagon action, and the effect of rate of change of glucagon. To assess the models, we used measurements of plasma insulin, plasma glucagon, and endogenous glucose production collected from experiments involving 8 subjects with type 1 diabetes who received four subcutaneous glucagon boluses. We estimated each model's parameters using a Bayesian approach, and the models were contrasted based on the deviance information criterion. The model achieving the best fit features insulin-dependent suppression of glucagon action and incorporates effects of both glucagon levels and its rate of change.Le pancréas artificiel à double hormone est une technologie émergente pour soigner le diabète de type 1. Il se compose d'un capteur de glucose, pompes de perfusion, et un algorithme de dose qui contrôle la distribution des hormones. L'optimisation préclinique des algorithmes de dosage en utilisant les simulations par ordinateur a le potentiel d'accélérer le rythme de développement de cette technologie. Les environnements de simulation en cours sont loins d'être complets, et dans la thèse suivante on propose d'inclure deux constituants: un modèle de capteur de glucose qui explique les données manquantes des interprétations de capteurs, et un sous-model de l'action du glucagon. Afin de développer le modèle de capteur de glucose, les donnés manquantes ont été ajoutées à un modèle existant et leur incidence et paramètres sont estimés simultanément avec les paramètres du modèle en utilisant l'approche Bayesian. Les paramètres du modèle ont été estimés en utilisant des données de 15 sujets avec le diabète de type 1. L'adéquation du modèle d'estimation des paramètres est contrasté entre le modèle amélioré et le modèle existant à compartiment unique. Le modèle amélioré optimise l'estimation des niveaux de glucose et devrait permettre des simulations plus réalistes permettant d'évaluer les systèmes de pancréas artificiels. En développant le sous-modèle de l'action de glucagon, on utilise des donnés provenant de sujets présentant plusieurs des caractéristiques possibles : action de glucagon non insulinodépendant, l'effet de l'insuline/glucagon sur la production de glucose hépatique, la répression non insulinodépendante de l'action de glucagon, et l'effet du taux de changement de glucagon. Dans le but d'évaluer les modèles, on considère les mesures de l'insuline plasmatique, glucagon plasmique, et la production de glucose endogène collectées à partir de huit sujets avec le diabète de type 1 qui ont reçus quatre bols alimentaires de glucagon sous-cutanés. On estime les paramètres de chaque modèle utilisant une approche Bayesian, et les modèles sont comparés en utilisant le critère de déviance. Le modèle qui correspond le mieux avec les données disponibles est celui incluant la répression de l'action de glucagon et incorporant l'effet du glucagon ainsi que son taux de changement