The neural basis of affective, motor and cognitive function in mild-moderate Parkinson's disease

Parkinson's disease is associated with motor, affective and cognitive dysfunction that can have a serious impact on quality of life, even in the early stages of the disease. However the neural basis of these deficits remains unclear. This uncertainty is due in part to the pathological heterogeneity of Parkinson's disease across patients, and over time in the same patient. Compensatory mechanisms are also at work, engaged to optimize performance in the face of disease-related brain dysfunction. Adding to the complexity, dopamine replacement therapy, the mainstay of Parkinson's disease treatment, improves motor function but may cause impairments in certain affective and cognitive domains. This doctoral work applied behavioral and functional neuroimaging methods to understand the effects of Parkinson's disease and dopamine replacement therapy on motor, affective and cognitive function. All studies used a similar within-subject design, assessing patients with mild-moderate Parkinson's disease both off and on dopamine replacement therapy, compared to a demographically-matched healthy comparison group also tested twice. Each study focused on a different behavior, linked to one of three putative corticostriatal loops, involving ventral striatum, dorsal putamen, and caudate respectively. The first study assessed risk-taking and temporal discounting, two components of impulsivity thought to rely on the ventral striatum. This yielded novel evidence of the effect of dopamine replacement therapy on a specific aspect of risk-taking, related to repeated gambling choices, but showed no effect of either disease or dopamine treatment on overall risk or delay aversion. The second study addressed motor function, combining behavioral testing and resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) measures of putamen functional connectivity. This demonstrated distinct compensatory and pathological changes in corticostriatal and striato-cerebellar circuits in relation to motor function, and showed the effects of dopamine replacement therapy on these circuits. The third study assessed working memory, and its neural correlates as measured with task-related and resting state fMRI. The focus was on the caudate nucleus. The analyses revealed that working memory performance was dopamine-responsive, and that it relied on a similar fronto-parietal-caudate network in both patients and controls. However, patients differentially engaged different cortical regions on and off dopamine replacement therapy, pointing again to distinct pathological and compensatory mechanisms. This work as a whole provides new evidence supporting distinct corticostriatal circuits engaged in affective, motor and cognitive function, showing how these are affected by Parkinson's disease, how additional neural resources may be engaged in compensation, and addresses the role of dopamine replacement therapy in these inter-related processes.La maladie de Parkinson est associée à des dysfonctionnements moteurs, affectifs et cognitifs, ayant un impact important sur la qualité de la vie, même dans les stades précoces de la maladie. Par contre, la base neurale de ces déficits n'est pas claire. Cette incertitude est liée en partie, à l'hétérogénéité de la pathologie de la maladie de Parkinson entre les patients, et au fil du temps chez le même patient. Des mécanismes de compensation sont également présents, engagés à optimiser la performance devant un dysfonctionnement du cerveau lié à la maladie. Augmentant la complexité, la thérapie de remplacement de la dopamine, traitement de base de la maladie de Parkinson, améliore la fonction motrice mais peut causer de la détérioration au niveau de certains domaines affectifs et cognitifs. Ces travaux de doctorat ont appliqué des méthodes comportementales et de neuroimagerie fonctionnelle pour comprendre les effets de la maladie de Parkinson et de la thérapie du remplacement de la dopamine sur la fonction motrice, affective et cognitive. Toutes les études utilisent un concept similaire intra-sujet, évaluant les patients atteints de la maladie de Parkinson à un niveau faible ou modéré, avec et sans la thérapie de remplacement de la dopamine, les comparant à un groupe de personnes en santé issues de la même région démographique, aussi évaluées à deux reprises. Chaque étude se concentre sur un comportement différent, lié à l'une des trois boucles corticostriatales potentielles, impliquant le striatum ventral, le putamen dorsal et le caudé respectivement. La première étude évalue la prise de risques et l'escompte temporelle, deux composantes de l'impulsivité qui seraient potentiellement liées au striatum ventral. Ceci a résulté à une nouvelle preuve de l'effet de la thérapie de remplacement de la dopamine sur un aspect spécifique de la prise de risque, lié à des choix de paris répétés, mais n'a montré aucun effet de la maladie ou du traitement à la dopamine sur le risque en général et sur l'aversion des délais. La deuxième étude a adressé la fonction motrice, combinant évaluation comportementale et mesures d'IRM fonctionnelle en état de repos de la connectivité fonctionnelle du putamen. Ceci a démontré des changements compensatoires et pathologiques distincts au niveau des circuits corticostriataux et striato-cérébelleux en relation à la fonction motrice, et montré les effets de la thérapie de remplacement de la dopamine sur ces circuits. La troisième étude a évalué la mémoire de travail, et ces corrélations neuronales mesurées avec de l'IRM fonctionnelle soit à l'état de repos, soit en faisant des tests. L'accent était sur le noyau caudé. Les analyses ont révélé que la performance de la mémoire de travail répondait à la dopamine, et qu'elle était liée à un réseau fronto-parietal-caudé similaire chez les patients et les contrôles. Cependant, les patients ont différentiellement engagé différentes régions corticales avec et sans la thérapie de remplacement de la dopamine, démontrant encore une fois des mécanismes pathologiques et compensatoires distincts. Dans leur entièreté, ces travaux apportent de nouvelles preuves supportant des circuits corticostriataux distincts impliqués dans la fonction affective, motrice et cognitive, démontrant comment elles sont affectées par la maladie de Parkinson, comment des ressources neuronales additionnelles peuvent être impliquées dans la compensation, et adressant le rôle de la thérapie de remplacement de la dopamine dans ces processus inter-reliés