Genetic and environmental contributors to body mass index across the lifespan

Recent genome-wide association studies (GWAS) demonstrated that many loci associated with body mass index (BMI, usually in kg/m2) in adulthood also associate with BMI in adolescence, suggesting a common genetic etiology of adiposity across the lifespan. A closer examination of the genetic and environmental contributors to BMI, as well as their interactions, across the lifespan could provide important information for public health. BMI is also an established risk or causal factor for many cardiometabolic diseases, but most studies have not assessed this within a single cohort. Forty single nucleotide polymorphisms (SNPs) identified in BMI GWAS of European-ancestry adults were genotyped in the Nicotine Dependence in Teens (NDIT) cohort (N = 674). Risk alleles for increased BMI were summed to form an unweighted, genetic risk score (GRS). Analyses of BMI were performed cross-sectionally at four age groups, with mean ages of 12.7, 15.1, 16.9, and 24.0 years old, as well as longitudinally. Linear regression models examined the separate and interacting contributions of the GRS, physical activity, and diet.A similar GRS for BMI was constructed using genotypes from the cross-sectional Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging (GERA) cohort (N = 44703) that consisted of 84 BMI SNPs. BMI was analyzed using linear regression models with GRS and physical activity as the independent variables. The influence of BMI, physical activity, and their interaction on aortic stenosis (AS), coronary artery disease (CAD), hypertension, and diabetes was assessed using logistic regression. Mendelian randomization using the BMI GRS was performed to assess the causality of BMI for all four diseases.In NDIT, the 40-SNP GRS significantly predicted BMI in all four age groups and accounted for 1.2–2.7% of the total variance in BMI. Longitudinally, each allele of the GRS increased BMI by 0.15 units (p = 1.35 x 10-5). The highest tertile of physical activity was associated with BMI in the youngest age group (p = 0.027), but not in the other age groups, nor longitudinally. This tertile also interacted with a SNP in the fat mass and obesity associated (FTO) gene to predict BMI (p = 0.031). A poor diet was associated with increased BMI in the two youngest age groups, as well as longitudinally (0.81 BMI units; p = 0.020). In GERA, the GRS increased BMI by 0.09 BMI units per allele (p = 3.28 x 10-99) and explained 1.0% of the variance. Relative to people who were not physically active, any physical activity was a significant predictor of BMI (-1.77 BMI units; p = 5.36 x 10-224). Physical activity interacted with the GRS on BMI (p = 4.30 x 10-5). BMI was a significant predictor of AS, CAD, hypertension, and diabetes, with the greatest odds of disease associated with obesity (BMI ≥ 30) relative to normal weight. Physical activity was protective against all four diseases, with more frequent physical activity associated with a greater reduction in the odds of disease development (p ≤ 1.38 x 10-8). Age interacted with BMI for all four diseases (p ≤ 4.89 x 10-4), with BMI associated with a smaller increase in the odds of disease in older individuals. Mendelian randomization showed that BMI is a causal factor for CAD, hypertension, and diabetes (p = 0.030, 2.99 x 10-6, and 2.69 x 10-4, respectively), but not for AS. This negative finding for AS was supported by secondary analyses using a summary-level GRS and two-stage, instrumental variables analysis.A GRS constructed from variants which associate with BMI in adults was significantly associated with BMI in adolescents. Physical activity reduced BMI in both adolescence and adulthood, and was protective against four cardiometabolic diseases, with a greater frequency of physical activity being more protective. Age decreased the association of BMI with disease outcomes. BMI was confirmed to be causal for coronary artery disease, hypertension, and diabetes, but may not be a causal factor for aortic stenosis.Des études d'association pangénomiques (genome-wide association studies, ou GWAS) récentes ont démontré que plusieurs loci associés à l'indice de masse corporelle (IMC, habituellement en kg/m2) à l'âge adulte sont aussi associés à l'IMC chez l'adolescent, ce qui suppose une cause génétique commune à l'adiposité qui agit toute la vie. Un examen plus approfondi des facteurs génétiques et environnementaux de l'IMC pendant la vie pourrait fournir de l'information importante pour la santé publique. L'IMC est aussi un facteur de risque reconnu ou un facteur causal pour de multiples maladies métaboliques, mais ceci a rarement été évalué au sein d'une même cohorte. Quarante polymorphismes nucléotidiques (SNPs) identifiés lors d'un GWAS chez des adultes d'origine européenne ont été génotypés dans la cohorte NDIT (Nicotine Dependance In Teens [N = 674]). Les allèles de risque liés à une augmentation de l'IMC ont été additionnés pour former un score de risque génétique (genetic risk score, ou GRS) non-pondéré. Les analyses de l'IMC ont été effectuées tout d'abord de façon transversale dans quatre groupes d'âge moyen de 12.7, 15.1, 16.9 et 24.0 ans, puis longitudinalement. Des modèles de régression linéaire ont été utilisés pour examiner les contributions du GRS, de l'activité physique et de l'alimentation. Un GRS semblable composé de 84 SNPs pour l'IMC a été élaboré en utilisant les génotypes de l'étude transversale de la cohorte Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging (GERA [N = 44703]). L'IMC a été analysé en utilisant des modèles de régression linéaire. L'influence de l'IMC et de l'activité physique sur la sténose aortique, la maladie coronarienne, l'hypertension et le diabète ont été évalués par régression logistique. Le GRS a été utilisé dans une étude de randomisation mendélienne pour évaluer la relation de causalité entre l'IMC et les quatre maladies.Dans la cohorte NDIT, le GRS a prédit l'IMC dans les quatre groupes d'âge et représente 1.2-2.7% de la variance totale de l'IMC. Longitudinalement, chaque allèle du GRS augmente l'IMC de 0.15 unités (p = 1.35 x 10-5). Le tertile supérieur pour l'activité physique est associé avec l'IMC dans le groupe d'âge le plus jeune (p = 0.027) seulement. Une mauvaise alimentation augmente l'IMC dans les deux plus jeunes groupes d'âge, ainsi que longitudinalement (0.81 unité d'IMC; p = 0.020). Au sein de la cohorte GERA, le GRS augmente l'IMC de 0.09 unité par allèle (p = 3.28 x 10-99) et explique 1% de la variance. Toute fréquence d'activité physique était un prédicteur de l'IMC (-1.77 unités; p = 5.36 x 10-224). L'activité physique interagit avec le GRS pour prédire l'IMC (p = 4.30 x 10-5). L'IMC est un prédicteur de la sténose aortique, la maladie coronarienne, l'hypertension et le diabète, avec le plus grand risque de maladie associé à l'obésité (IMC ≥ 30) par rapport à un poids normal. L'activité physique a un effet protecteur contre les quatre maladies, et une activité physique plus fréquente est associée avec une plus grande réduction du risque de développer une telle maladie (p ≤ 1.38 x 10-8). L'IMC étant associé chez les individus plus âgés avec une plus légère augmentation du risque de maladie. Une étude de randomisation mendélienne a montré que l'IMC est un facteur causal pour la maladie coronarienne, l'hypertension et le diabète (p ≤ 0.030), mais pas pour la sténose aortique. Ce résultat négatif a été confirmé à l'aide d'analyses secondaires utilisant un GRS de niveau sommaire et une analyse en deux étapes avec des variables instrumentales. Un GRS construit avec des SNPs qui sont associés à l'IMC chez l'adulte est aussi associé à l'IMC chez les adolescents. L'activité physique réduit l'IMC chez l'adulte et l'adolescent. Un effet protecteur de l'activité physique a été observé contre quatre maladies cardiométaboliques. L'âge diminue l'association entre l'IMC et l'évolution de la maladie. L'IMC ne semble pas être causal pour la sténose aortique