Studying recurrent somatic variations in high-grade glioma patients

The genetic basis of high-grade gliomas (HGGs) remains a topic of great interest due to their prevalence and resistance to common cancer therapies. Recent advances in DNA sequencing technology have helped uncover a number of intriguing somatic mutations in glioblastoma (GBM), an astrocytic subtype of HGGs. It is unclear however, how these mutations interact with one another and how they are related to tumour phenotype. In this study, we collected a large number of whole-genome and whole-exome sequences from pediatric and adult GBM tumours to examine the associations between somatic variation and tumour phenotype. Due to the size of this database, we developed the SQLProfiler software suite to quickly analyze patterns between common somatic variations and tumour characteristics. Database queries performed by SQLProfiler revealed a number of striking mutation patterns. Recurrent somatic mutations in a number of histone genes and chromatin remodelling genes were found throughout the GBM dataset. These mutations were not only mutually exclusive, but were also observed to significantly associate with location and age-based tumour phenotypes. Furthermore, many histone and chromatin remodelling variants were found to co-occur with different sets of accompanying mutations, with these correlations also associating with tumor location and diagnosis age. These location and age-based mutation profiles provide further evidence that GBM is a complex heterogeneous form of cancer. These unique molecular subtypes will serve as a valuable reference in the future diagnosis of GBMs, as well as the assessment of tumour prognosis. Additional studies on the epigenetic effects of histone and chromatin remodeler gene variants could help provide further insight on the mechanisms behind GBM tumourigenesis, and help in the development of novel targeted molecular therapies.La prévalence des gliomes de haut-grade (GHG) et leurs résistances aux thérapies anti-cancéreuses demeure un sujet d'intérêt primordial et nécessite la détermination des bases génétiques sous-jacentes à la maladie. Les avancées récentes des technologies de séquençage d'ADN ont mis en évidence plusieurs mutations somatiques insuspectées dans un sous-type de GHG: le glioblastome (GBM). Ces mutations pourraient alors interagir les une avec les autres, tout en étant corrélées au phénotype tumoral. Dans notre étude, nous avons collecté plusieurs séquences complètes de génomes et d'exomes provenant de GBM pédiatriques et adultes afin d'examiner les associations entre variations somatiques et phénotype tumoral. Du fait de la taille importante de cette base d'information, nous avons développé un programme appelé SQLProfiler qui nous permet de rapidement analyser les patrons d'interactions entre variations somatiques courantes et caractéristiques tumorales. Les requêtes performées avec SQLprofiler au sein de la base de données révélèrent plusieurs patrons de mutation surprenants. Particulièrement, des mutations somatiques présentes au travers du set de GBM se retrouvaient de façon récurrente à l'intérieur de gènes codant pour des protéines d'histones ou des protéines impliquées dans le remodelage de la chromatine. Ces mutations s'avèrent être mutuellement exclusives, et sont significativement associées à la localisation de la tumeur ainsi qu'au phénotype et à l'âge du patient. De plus, de nombreux variants d'histone ou de gènes impliqué dans le remodelage de la chromatine coopéraient en compagnie d'autre types de mutations et ce type de coopération était également corrélé avec la localisation de la tumeur et l'âge du patient au moment du diagnostique. Ces profiles de mutations basés sur l'âge et la localisation des tumeurs supportent le fait que le glioblastome est un type complexe et hétérogène de cancer. L'identification des différents profiles moléculaires sous-jacent aux phénotypes tumorales pourra servir de référence afin d'améliorer le diagnostique des GBM et de déterminer le pronostique pour le patient. A plus long terme, il serait intéressant d'étudier l'effet épigénétique des variants de gènes histones ou de gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine afin de mieux comprendre les mécanismes supportant la tumorigenicité des GBM et de permettre le développement de thérapies moléculaires ciblées