Murine hypoglossal motor neuron topographic map development

Motor neurons (MNs) are essential neuronal cells that play unique roles in functional motor circuits. During development, somatic MNs topographically organize into distinct subtypes that innervate specific muscle targets. The acquisition of topologically defined MN groupings is an essential process during the development of the mouse hypoglossal nucleus, a structure located in the caudal brainstem. Hypoglossal MNs innervate tongue muscles controlling vital functions such as mastication, swallowing, and respiration. These MNs attract considerable research interest due to their vulnerability to degeneration in MN diseases like Amyotropic Lateral Sclerosis, where loss of hypoglossal MNs is a contributing factor to patient morbidity and mortality by impairing feeding and respiratory functions. The establishment of precise MN maps within the hypoglossal nucleus is essential for the formation of functional motor circuits controlled by hypoglossal MNs innervating tongue muscles. However, little is known about the mechanisms underlying the establishment of hypoglossal MN somatotopic maps. To address this lack of information, work presented in this thesis sought to understand the molecular mechanisms controlling the establishment of specific hypoglossal MN identities and topologies using a combination of in vivo expression studies and genetic perturbation analyses. These investigations provided evidence that the expression of three transcription factors, termed Runx1, FoxP1, and SCIP, defines anatomical subdivisions of the hypoglossal nucleus containing MNs with unique topological, neurotransmitter, and calcium buffering phenotypes. More specifically, Runx1 and SCIP are expressed in a group of ventromedial hypoglossal MNs that innervate muscles involved in tongue protrusion. In contrast, FoxP1 is expressed in a separate group of hypoglossal MNs dorsal to the Runx1-expressing MNs and hypothesized to mediate tongue retraction. Additionally, results of in vivo gain-of-function studies provided evidence that Runx1 is important for the establishment of MN topology in the hypoglossal nucleus, at least in part, by restricting the expression of FoxP1 and SCIP. These combined results suggest that the distinct expression pattern of transcription factors Runx1, FoxP1, and SCIP contributes to the development of vital motor circuits controlling tongue protrusion and retraction in part through the establishment of the hypoglossal MN topographic map.Les motoneurones (MNs) sont des cellules neuronales essentielles qui jouent des rôles uniques dans les circuits moteurs fonctionnels. Au cours du développement, les MNs somatiques s'organisent topographiquement en sous-types distincts lesquels innervent des cibles musculaires spécifiques. L'acquisition de groupements de MN topologiquement définis est un processus essentiel au cours du développement du noyau hypoglosse de la souris, une structure située dans le tronc cérébral caudal. Les MNs hypoglossaux innervent les muscles de la langue, contrôlant ainsi des fonctions vitales telles que la mastication, la déglutition et la respiration. Ces MNs suscitent un intérêt considérable en recherche en raison de leur vulnérabilité à la dégénérescence dans des maladies neurodégénératives comme la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), où la perte de MNs hypoglossaux est un facteur contribuant à la morbidité et la mortalité des patients en altérant l'alimentation et les fonctions respiratoires. La mise en place de cartes précises de MN dans le noyau hypoglosse est essentielle pour la formation de circuits moteurs fonctionnels commandés par ces MNs hypoglossaux qui innervent les muscles de la langue. Cependant, on sait peu sur les mécanismes sous-jacents de la création des cartes somatotopiques de MN hypoglossaux. Pour remédier à ce manque d'information, le travail présenté dans cette thèse a cherché à comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant la mise en place des identités et des topologies spécifiques des MN hypoglossaux en utilisant une combinaison d'études d'expression in vivo et d'analyse par perturbation génétique. Ces recherches ont fourni la démonstration que l'expression de trois facteurs de transcription; appelés Runx1, FOXP1 et SCIP; définit les subdivisions anatomiques du noyau hypoglosse, lesquelles subdivisions possèdent des MNs avec des phénotypes uniques topologiques, de neurotransmission, et de pouvoir tampon du calcium. Plus précisément, Runx1 et SCIP sont exprimés dans un groupe de MNs hypoglossaux ventro-médians qui innervent les muscles impliqués dans protrusion de la langue. En revanche, FOXP1 est exprimé dans un groupe distinct de MNs hypoglossaux, groupe situé en position dorsale par rapport aux MNs exprimant Runx1, et ce groupe de MNs exprimant FOXP1 contrôleraient la rétraction de la langue. En outre, les résultats d'études de gain de fonction in vivo fournissent des preuves que Runx1 est important pour l'établissement de la topologie des MNs dans le noyau hypoglosse, au moins en partie, en limitant l'expression de FOXP1 et SCIP. Ces résultats combinés suggèrent que la mosaïque d'expression bien circonscrite de facteurs de transcription tels que Runx1, FOXP1 et SCIP contribue au développement des circuits moteurs vitaux qui contrôlent la protrusion et la rétraction de la langue, en partie grâce à la mise en place de la carte topographique de l'hypoglosse