Plasticity and coding within early vestibular pathways: implications for the optimization of vestibular prostheses

The important role that the vestibular system plays during everyday life becomes all too apparent for patients with severe vestibular dysfunction, who suffer from encumbering symptoms such as blurred vision, postural instability and vertigo. Although some patients do learn to compensate for their injury, there is no adequate treatment option for those who cannot. Vestibular prosthetic devices transmit head motion information to the brain, bypassing the damaged vestibular periphery through electrical stimulation of the vestibular nerve, and could provide a treatment option for patients enduring symptoms associated with vestibular loss. To date, our knowledge of how the brain responds and adapts to the stimulation delivered by these devices is limited. Thus, my doctoral research was aimed at investigating coding and plasticity within early vestibular pathways using temporally precise activation of the vestibular periphery. To assess the performance of vestibular prostheses, I first tested the reflex responses that can be evoked with these devices in primates. During vestibular prosthetic stimulation, both eye and head movements were reliably evoked with latencies that are consistent with these responses being mediated by vestibulo-ocular and vestibulo-spinal reflex pathways, respectively. Although these results demonstrate that vestibular prostheses are capable of generating consistent behavioral responses, their magnitude remains lower than what would be expected from normal vestibular function. To investigate the neural correlate of these suboptimal behavioral responses, I recorded from neurons that mediate the vestibulo-ocular reflex (VOR) and vestibulo-spinal reflexes during stimulation of the vestibular nerve at rates typically used to drive vestibular prosthetic devices. Responses of neurons in direct VOR and vestibulo-spinal pathways were decreased following behaviorally relevant patterns of vestibular nerve activation in awake behaving animals. The attenuation of these pathways was sufficient to cause a reduction in evoked eye and head movements. Interestingly, I found evidence of complementary changes in the strength of indirect inhibitory brainstem pathways, which worked to offset the reduced sensitivity of first-order central neurons. Thus, plasticity within vestibular reflex pathways can, at least in part, account for the suboptimal behavioral performance of vestibular prostheses.During vestibular prosthetic stimulation vestibular afferents and central neurons are time locked to the pulses of electrical stimulation applied to the vestibular nerve, displaying less variability compared to normal patterns of neural activity. I next investigated how variability plays a role in shaping neural activity during natural stimuli. Notably, central vestibular neurons display decorrelated responses during stimulation with naturalistic self-motion. Both neural tuning and resting discharge variability are needed to account the observed decorrelated responses. These results suggest that neural variability should be taken into account in the design of stimulation protocols used by vestibular prostheses. Accordingly, I assessed whether vestibular prosthetic stimulation can produce more natural patterns of neural activity. I found that incorporating high frequency pulse trains into stimulation protocols for vestibular prosthetic devices could replicate more natural neural responses and potentially work to improve performance.Taken together, the studies performed in my thesis research advance our understanding of coding and plasticity within early vestibular pathways. My findings also provide important insight in determining optimal stimulation parameters for vestibular prosthetic devices required to obtain accurate behavioral responses and self-motion perception - a fundamental step towards developing a viable treatment option for patients suffering from vestibular loss.Qu'il s'agisse d'exécuter une routine de dance élaborée ou d'un simple mouvement réflexe, notre système vestibulaire est indispensable dans l'accomplissement de nos activités quotidiennes. L'importance du système vestibulaire dans la vie de tous les jours devient d'autant plus apparente lorsque l'on perd cette sensation. Par exemple, les patients souffrant de déficits vestibulaires expérimentent des symptômes débilitants tels que l'oscillopsie, l'instabilité posturale et des vertiges. Bien que certains patients puissent s'adapter à ce déficit, il n'existe toutefois pas, à ce jour, des traitements adéquats pour les patients qui ne s'adaptent pas. La prothèse vestibulaire, un appareil qui rétablit la sensation des mouvements de la tête par la stimulation du nerf vestibulaire, est une option de traitement prometteuse. Cependant, les connaissances quant à la réponse neuronale et aux processus d'adaptation lors d'une stimulation vestibulaire restent limitées. L'objectif de cette thèse est de déterminer la réponse neuronale et la plasticité des voies neuronales lors d'une stimulation artificielle du nerf vestibulaire et ce, pour guider le développement des protocoles d'utilisation de la prothèse vestibulaire.En ayant le but d'analyser la performance de la prothèse vestibulaire, j'ai commencé par caractériser les mouvements de tête évoqués par la stimulation du nerf vestibulaire chez des singes rhesus, ensuite j'ai évalué le rôle des voies vestibulo-collique pour la stabilisation du regard. Ensuite, par l'application d'une stimulation temporellement précise du nerf vestibulaire, j'ai lié la plasticité de la première synapse centrale des circuits relatifs au reflexe vestibulo-oculaire et vestibulo-collique aux changements de performance motrice. Je démontre que la synapse entre les afférents vestibulaires et les neurones centraux montrent de la plasticité durant l'activation du nerf vestibulaire. L'atténuation de cette synapse est suffisante pour causer une réduction des réflexes vestibulo-oculaire et vestibulo-collique. Cependant, des changements de la puissance des voies inhibitrices indirectes dans le tronc cérébral contribuent à compenser de façon partielle l'atténuation de la réponse des neurones responsables des réflexes vestibulo-oculaire et vestibulo-collique.Par la suite, j'ai évalué la réponse des afférences vestibulaires et des neurones centraux durant la stimulation vestibulaire naturelle afin d'appliquer cette stratégie de codage aux prothèses vestibuaires et ce, dans le but d'optimiser la performance de ce type de dispositif. Lors des mouvements naturels de la tête, la réponse des neurones vestibulaires centraux est décarrelée. La sensibilité ainsi que la variabilité doivent être prises en compte pour expliquer la décarcération de l'activité des neurones centraux. Ces résultats impliquent que la variabilité neurale est importante pour coder les signaux vestibulaires et qu'elle doit être induite lors de l'application d'une stimulation artificielle. Finalement, j'ai déterminé si cette variabilité peut être induite dans l'activité des neurones vestibulaires lors de l'utilisation d'une prothèse vestibulaire. Conséquemment, j'ai caractérisé la variabilité des afférents vestibulaires lors d'une stimulation du nerf vestibulaire à haute fréquence et sous le seuil de décharge. J'ai démontré que cette stimulation augmente la variabilité de l'activité des afférents vestibulaires en réponse à une stimulation simultanée au-dessus du seuil de décharge.Pris ensemble, les résultats de cette thèse contribuent à l'avancement des connaissances dans notre compréhension du codage neuronal et de la plasticité des voies vestibulaires périphériques et centrales et ce, afin de déterminer les paramètres optimaux pour l'utilisation des prothèses vestibulaires. Ceci est une étape fondamentale pour développer un traitement efficace pour les patients qui souffrent de maladies vestibulaires