Evolution of immunoglobulins in Leporids: inferences of genetic resistance against pathogens

Doutoramento em Biodiversidade, Genética e Evolução.[EN]: The European rabbit, Oryctolagus cuniculus, has long been an important model for immunological surveys and, thus, its immunoglobulin genes have been, to some extent, well studied. Regarding the immunoglobulins heavy chain genes, particularities have been revealed that set the European rabbit apart from all studied mammals. Among these are the preferential usage of one VH gene in VDJ rearrangements, the existence of trans-species polymorphism in the IGHV locus, the unusually large genetic distances between VH allelic lineages and the fact that the antibody repertoire is diversified in this species only after birth. Additionally, the European rabbit has a single IgG, contrarily to most mammals that have multiple IgG subclasses, and 13 IgA subclasses, being the most complex IgA system of all studied mammals. Despite all these surprising facts study of other Leporids IGH genes are limited. Since the 1950’s the European rabbit populations have been decimated by two viral fatal diseases, Myxomatosis and Rabbit haemorragic disease, the second closely related to the European brown hare syndrome that has been causing population declines in hares populations, another leporid. Given this context, the study of leporids immune system genes is of utmost importance. In this thesis we aimed at extending knowledge of immunoglobulin genes, both variable and constant regions of the Heavy chain, to other Leporids../..[PO]: O coelho-bravo, Oryctolagus cuniculus, tem sido um importante modelo para a investigação na área da imunologia e, como tal, os genes que sintetizam as imunoglobulinas têm sido bastante estudados. Nos genes envolvidos na produção da cadeia pesada das imunoglobulinas foram descobertas várias características que distinguem o coelho dos restantes mamíferos. Entre elas podemos destacar o uso preferencial de apenas um gene VH nos rearranjos dos genes VDJ, a existência de polimorfismos trans-específicos no locus IGHV, as distâncias genéticas elevadas entre linhagens alélicas dos genes VH e ainda o facto de a diversificação dos anticorpos ocorrer apenas nas semanas após o nascimento. Para além destas características, o coelho-bravo apresenta ainda outras peculariedades como ter uma só IgG, quando a maioria dos mamíferos tem várias subclasses de IgG, e 13 subclasses de IgA, tendo o mais complexo sistema de IgA de todos os mamíferos estudados. Apesar de se conhecerem estas particularidades nas imunoglobulinas do coelho-bravo, os genes IGH de outros Leporídeos têm sido pouco estudados. Desde a década de 1950 as populações de coelho-bravo têm sido dizimadas por duas doenças virais que apresentam mortalidades muito elevadas, a Mixomatose e a Doença Hemorrágica do Coelho. O vírus que causa a Doença Hemorrágica do Coelho pertence à mesma família do vírus que causa a Síndrome da lebre-comum, doença que tem causado declínios em populações de lebres (Lepus sp.), outro Leporídeo. Neste contexto, o estudo dos genes do sistema imunitário dos Leporídeos assume particular importância. Assim, o objectivo desta tese é desenvolver o conhecimento dos genes das imunoglobulinas, das regiões variáveis e constante da cadeia pesada, para outros Leporídeos../..Este trabalho foi apoiado pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) através da atribução de bolsa de doutoramento (SFRH/BD/71252/2010) e de dois projectos de investigação (PTDC/BIA-ANM/3963/2012; PTDC/BIA-BEC/103158/2008) e cofinanciado pelo Programa Operacional Potencial Humano (POPH), financiado pela União Europeia através do Fundo Social Europeu (ESF) e pelo Governo de Portugal.Peer Reviewe