Proposta de genes relacionados à deficiência auditiva sindrômica baseada em Variações do Número de Cópias (CNVs) e Perda de Heterozigose (LOH)

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2016.A deficiência auditiva é a dificuldade em perceber e ou interpretar o som e afeta 5 a cada 100 pessoas ao redor do mundo e pode ser causada por fatores ambientais ou genéticos. A perda auditiva de origem genética pode ser classificada de diversas maneiras, dentre elas como sindrômica, visto que apresenta outras características além da surdez. A deficiência auditiva sindrômica frequentemente apresenta quadros complexos e de difícil diagnóstico com base em observações clínicas. Muitas das mais de 400 síndromes descritas não possuem causa genética bem estabelecida e o diagnóstico molecular está frequentemente atrelado a uma suspeita diagnóstica clínica. Sabe-se que a presença de variações no número de cópias (CNVs), microduplicações ou microdeleções, está associada a várias síndromes. Diante do exposto, o objetivo principal desse trabalho foi investigar a ocorrência de microarranjos que possam auxiliar o entendimento da etiologia dos quadros clínicos investigados, de forma a contribuir com a compreensão da biologia da doença. Para isso, foram selecionados 16 indivíduos atendidos pelo serviço de genética clínica do Hospital Universitário de Brasília (HUB) com quadro de perda auditiva sindrômica e sem diagnóstico definido. Os materiais genéticos desses pacientes passaram por análise cromossômica por microarray (CMA). Em cinco casos (31,25%) foram observadas variações raras que potencialmente podem explicar os quadros apresentados, sendo um caso de perda de heterozigose e as demais CNVs. Em três desses casos, observou-se quatro alterações provavelmente patogênicas, uma duplicação em 1p36.32 e três deleções em 2q13, 10q11.22 e 10q26.2, que incluem genes relacionados ao desenvolvimento craniofacial, como o FOXI2, PRDM16, TMEM87B e FBLN7. As demais variações raras observadas indicaram genes já previamente associadas aos quadros dos pacientes, como o ESRRB e RHOA. Esses resultados mostram que a investigação genética da deficiência auditiva sindrômica por técnicas de microrearranjos é efetiva, principalmente quando a anamnese clínica é inconclusiva para alguma síndrome, ou para tentar estabelecer um efeito genético causal à doença.Hearing loss is the difficulty in understanding and or interpret sound and affecting 5 in every 100 people around the world and may be caused by environmental or genetic factors. Hearing loss of genetic origin may be classified in various ways, among them as syndromic, since it presents other characteristics beyond deafness. The syndromic hearing loss often presents complex cases and a difficult diagnose based on clinical observations. Many from more than 400 syndromes described do not have well-established genetic causes and molecular diagnosis is often linked to a clinical diagnostic purpose. It is known that the presence of copy number variations (CNVs), microduplications ou microdeletions, is associated with several syndromes. Based on what was exposed, the main aim of this study was to investigate the microarrays occurrence that may help the understanding of the etiology of cases investigated in order to contribute to the knowledge of biology disease. Thus, we selected 16 patients treated by the clinical genetics service of the Hospital Universitário de Brasilia (HUB) with syndromic hearing loss and without a defined diagnosis. The Genetical materials of these patients were tested by chromosomal microarray analysis. In 31.25% of cases, it was observed rare variations that could potentially explain the presented cases, being one case of loss of heterozygosity, and others by CNVs. In three of these cases, we observed probably four pathogenic changes, a duplication in 1p36.32 and three deletions in 10q11.22, 10q26.2 and 2q13, which include mainly genes related to craniofacial development, such as FOXI2, PRDM16, and TMEM87B FBLN7. Other rare variations observed indicated genes previously associated with patients features, such as ESRRB and RHOA. These results show that genetic research of syndromic hearing loss by microarrays techniques is effective, especially when the clinical anamnse is inconclusive for any syndrome, or to try to establish a genetic effect that can cause the disease