Evaluación de factores involucrados en la transmisión vertical del HIV-1

El 95% de los niños infectados con HIV-1 en el mundo contraen la infección por transmisión vertical. En la Argentina han sido informados hasta septiembre del 2001 1260 niños con SIDA, que corresponde al 7% del total de casos, el más alto de América Latina. Se han descripto muchos factores, virológicos e inmunológicos, que inciden sobre la tasa de transmisión. Actualmente existen protocolos eficaces de tratamiento antiviral y de procedimientos obstétricos para la prevención de la transmisión vertical. Sin embargo, el costo de los tratamientos resulta muy oneroso para los países en vías de desarrollo, por lo cual se está muy lejos de la resolución del problema. Por otro lado, el diagnóstico de la infección del niño nacido de madre infectada es más complejo que el del adulto, dada la persistencia de IgG maternas durante los primeros 12 meses de vida. Esta tesis aborda la transmisión vertical del HIV-1 desde distintos enfoques. Inicialmente se realizó un estudio de población en Buenos Aires y alrededores, para evaluar el éxito de las estrategias implementadas para prevenir la transmisión vertical desde 1993 hasta 2001, con el estudio de 874 familias. Se demostró un aumento gradual en el número de madres y niños que siguieron el protocolo ACTG 076 (AZT para la prevención de la transmisión vertical) que alcanzó un 80% en el período 1999-2000. Se registró un aumento en el número de niños nacidos por cesárea que alcanzó un 54.8% durante 1999-2000 contra un 19.4 en 1993-1995. La efectividad de estas medidas se vio reflejada en la disminución de la tasa de transmisión madre a hijo de 37,3% en el período 1993-1995 a 6.5% en el año 2001. Sin embargo, un porcentaje constante de mujeres (12%) continuaron amamantando en el período estudiado, desde 1993 hasta el 2000. El porcentaje de mujeres que se enteraron de su infección luego del nacimiento del niño también fue del 12%. Estos resultados muestran la necesidad de implementar estrategias adicionales que generalicen la educación, la consulta y el diagnóstico en las mujeres jóvenes y sus parejas. Se estudió la eficiencia de la detección de la IgA específica en l4l niños, 46 tratados bajo protocolo ACTG 076 y 95 no tratados, demostrando que no se encontraron diferencias significativas respecto a los niños no tratados, a pesar de que la sensibilidad es menor en los niños tratados. Al cuantificar los sueros de estos niños se observan títulos menores en los niños tratados. Sin embargo, esto no altera la detección e indica el valor de la prueba en niños tratados, que hoy en día son la mayoría. Se estudió la reactividad frente a péptidos del V3 loop del gen env de variantes locales recombinantes y de los subtipos B y F de 22 madres transmisoras y 22 no transmisoras de la infección. Se demostró una mayor reactividad en las muestras de plasma de las madres no transmisoras frente a las transmisoras con el péptido SF2 y B/F, y además una diferencia significativa en la reactividad general frente al péptido recombínante B/F local. Esto indicaría la importancia de la inmunidad humoral en la protección frente a la transmisión vertical del HIV-1. Estos resultados apoyarían el uso de inmunosueros para evitar la transmisión madre a hijo. No se encontraron diferencias significativas entre madres tratadas y no tratadas con antirretrovirales. La transmisión vertical del HIV-1 ocurre predominantemente en el parto, presumiblemente a través del contacto con líquidos y sangre materna. La oxitocina y las prostaglandinas (PGs) son hormonas que inducen el trabajo de parto fisiológicamente, y que son aplicadas en forma terapéutica para activar el proceso del nacimiento. Por otro lado, la oxitocina interviene en la lactancia materna. Se estudió la acción de dichas hormonas in vitro sobre la replicación del HIV-1. Se demostró que la PGF2α disminuye transitoriamente la producción del antígeno p24 en células persistentemente infectadas con HIV-1 y no en células con infección aguda, mientras que la oxitocina y la PGE2 no produjeron ninguna variación en la cantidad de virus. Esto demuestra que tanto la oxitocina como la prostaglandina se pueden utilizar terapéuticamente sin temor a que potencien la replicación viral en el momento del parto. Finalmente se analizó la variabilidad viral en casos de transmisión a niños utilizando métodos moleculares, filogenéticos y de evolución simulada. Se demostraron dos casos de transmisión horizontal de padre a hijo. Aunque estos casos deben ser considerados excepcionales en la clínica, sin embargo, el conocimiento de estas excepciones ayuda a limitar las oportunidades de la transmisión del HIV-1 en lugares poco comunes tales como en el seno familiar y, dado que, la extensión de la epidemia es considerable, podrían presentarse más casos de este tipo en el futuro. Por otro lado, por demanda legal, se demostró un evento de transmisión ocunido 7 años antes de la obtención de las muestras entre un donante, una madre receptora de la transfusión y su hijo. Estos métodos podrían utilizarse en casos semejantes en los cuales no se cuenta con datos epidemiológicos y clínicos suficientes y se debe corroborar un hecho de transmisión. Por otro lado, se analizó la variabilidad viral en cuatro casos de seroconversión materna durante el embarazo y/o la lactancia y se observó que las madres presentaban poblaciones virales con baja variabilidad. A pesar de la similitud entre las variantes maternas, no se observó un fenómeno de selección en la transmisión, las madres pudieron transmitir múltiples variantes virales a sus hijos. Esto puede deberse a la falta de madurez de la respuesta inmune materna, que parecería jugar un papel importante en el origen de la variabilidad viral del gen env y en los mecanismos de selección viral durante la trasnmisión vertical del HIV-1. Estos casos de seroconversión durante el embarazo y transmisión de la infección al niño muestran la necesidad de realizar diagnósticos durante y después del embarazo. Además, en poblaciones donde la incidencia de HIV entre las mujeres jóvenes es alta, se deberia repetir el diagnóstico en los últimos meses del embarazo o en el parto, las cuales permitirían implementar intervenciones para prevenir la transmisión vertical