Participación del factor de crecimiento epidermal en el inicio del parto en la rata

El parto es un proceso complejo, resultado de la delicada interconexión espacial y temporal entre los sistemas endocrinos materno y fetal. Los mecanismos precisos a través de los cuales ejercen su efecto las moléculas involucradas en el disparo del parto aún no han sido dilucidados. En el presente trabajo se investigó la participación de una de estas moléculas, el Factor de Crecimiento Epidermal (EGF) sobre el inicio del parto. En primer lugar se estudió el efecto del tratamiento intra-uterino (i/u) con EGF sobre el inicio del parto. Se realizó una curva dosis — tiempo — respuesta y se observó que la administración i/u de 500 ng de EGF en el día 21 de gestación retrasó 19.8 ± 0.7 h el inicio del parto con respecto a las hembras sham (hembras tratadas i/u con solución fisiológica). Por lo tanto, las hembras tratadas con EGF parieron el día 23 de gestación en lugar del día 22, como ocurrió en el caso de las hembras sham. Seguidamente se investigó el mecanismo por el cual el EGF exógeno modulaba el inicio del parto. Los resultados mostraron que 500 ng de EGF i/u administrados en el día 21 de gestación fueron capaces de: disminuir la síntesis de PGE2 y PGF2α en útero y en líquido amniótico; disminuir la expresión uterina de ambas isoformas de COX; aumentar la concentración de progesterona sérica y disminuir la fuerza de las contracciones miometriales. Los valores obtenidos para estas variables analizadas, fueron similares a los obtenidos en el día 21 de gestación para las hembras controles (día previo al inicio del parto), y recién en el día 23 de gestación (día del parto en las tratadas) alcanzaron el nivel obtenido durante el día 22 por las hembras sham. En la rata, el cuerpo lúteo es responsable de mantener la síntesis de progesterona indispensable para el éxito de la gestación, durante todo este proceso. Se ha postulado que a término, el aumento uterino de la expresión de COX-I y de la síntesis de PGF2α, desencadenaría el proceso luteolítico con la consecuente caída de la progesterona y el desencadenamiento del trabajo de parto. Dado que los resultados anteriores sugerían que el EGF podía estar ejerciendo su efecto a través de un mecanismo protector sobre el cuerpo lúteo, prolongando así la preñez, se procedió a analizar la morfología de los cuerpos lúteos de las hembras tratadas con EGF. Se observó que el tratamiento con 500 ng de EGF i/u en el día 21 de gestación, fue capaz de “re-luteinizar" el cuerpo lúteo, es decir que tomaron un aspecto similar al que poseen aquellos cuerpos lúteos con una alta capacidad de síntesis y secreción de progesterona. Los resultados hasta aquí descriptos, indican que el EGF exógeno estaría participando de los mecanismos moleculares involucrados en el inicio del parto, probablemente a través de un efecto inhibitorio sobre la luteólisis. Por último analizamos si el EGF endógeno participa en el inicio del parto. Se estudió la expresión uterina de los receptores de EGF, observándose una correlación temporal con el transcurso de la gestación. Además, analizamos la concentración de EGF en liquido amniótico y encontramos que este factor se encuentra aumentado en la mañana del día 21, sufriendo una abrupta caída doce horas después, correlacionándose con el aumento en la síntesis de la PGF2α, esencial para la luteólisis previa al inicio del parto.Parturition is a complex process that results from the interaction between the maternal and fetal endocrine systems. Despite the remarkable increase in the knowledge of the mechanisms underlying parturition, the way in which the molecules involved in this process exerts their action remains unknown. In the present work we investigated the participation of one of these molecules, the epidermal growth factor (EGF) in the onset of labor. First of all we studied the effect of the intra-uterine (i/u) administration of EGF in the onset of labor. A dose — time — response curve was made and we observed that the i/u administration of 500 ng of EGF on day 21 of gestation was capable of delaying 19.8 ± 0.7 h the onset of labor compared to the sham animals (female rats that were treated i/u with saline solution). Thus, rats treated with EGF delivered during day 23 of gestation instead of day 22, as happened with the sham animals. Then we investigated the mechanism by which EGF was modulating gestation. The results showed that 500 ng of EGF administered i/u on day 21 of gestation was capable of: diminishing PGE2 y PGF2α in the uterus and amniotic fluid; diminishing the expression of both COX isoforms; augmenting serum progesterone level and reducing the amplitude of uterine contractions. The values obtained for the variables examined, were similar to those obtained for control rats during day 21 of gestation (the day before delivery), and only on day 23 (day of delivery for EGF treated rats) they reached the values observed on day 22 for the sham animals. In the rat, the corpus luteum is responsible for the maintenance of serum progesterone levels indispensable for the exit of pregnancy, during whole gestation. It has been postulated that at term, the rise in uterine COX-I expression and PGF2α synthesis, promotes the luteolitic process and in consequence the withdrawal of serum progesterone and the onset of delivery. The results presented above, suggested that EGF might have been exerting its effect on the onset of labor through a protective effect over the corpus luteum. Thus, we analyzed the morphology of the corpus luteum from EGFtreated rats. We observed that the i/u administration of 500 ng of EGF on day 21 of gestation was capable of “re-luteinizing” the corpus luteum, as its appearance was similar to that observed for the copus luteum with a high capacity of synthesizing and secreting progesterone. These results demonstrates that exogenous EGF might participate in the mechanisms underlying parturition, probably through an inhibitory effect over luteolysis. At last, we investigated the participation of endogenous EGF in the initiation of labor. When we analysed the expression of uterine EGF receptors, we found a temporal correlation with pregnancy progression. The concentration of EGF in the amniotic fluid was maximun in day 21 of gestation and abruptly decreased 12 h later, correlating with the PGF2α augmentation, essential for the mechanism of luteolysis previous to the initiation of labor.Fil:Ribeiro, María Laura. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina