Synthesis of carbocyclic nucleosides

La síntesis de nucleósidos carbocíclicos es un tema de gran interés que ha sido muy desarrollado durante los últimos años debido a la importancia de estos compuestos como agentes antivirales y antitumorales. La idea original en la que se basó el diseño de esta familia de compuestos es el aumento de la estabilidad de la unión glicosídica C-N produciendo los menores cambios estructurales posibles. Es sabido que la conformación juega un papel muy importante en la modulación de la actividad biológica de una droga. Debido a la ausencia del átomo de oxígeno del anillo furanósico, la conformación de los carbanucleósidos suele diferir de la que presentan los nucleósidos convencionales en solución y, por este motivo, en general son menos efectivos. lnspirados en la estructura cristalina del nucleósido carbocíclico natural neplanocina C (147), se sintetizaron carbanucleósidos conformacionalmente restringidos con un sistema bicíclico[3.1.0]hexano como unidad de pseudoazúcar los cuales eran capaces de imitar a la conformación de los nucleósidos convencionales. En esta tesis se sintetizaron por primera vez nucleósidos carbocíclicos conformacionalmente restringidos construidos con un sistema 6-oxabicíclico[3.1.0]hexano como unidad de pseudoazúcar. Se presenta la sintesis de 5'-nor-2',3'-didesoxiderivados de neplanocina C diseñados como inhibidores de la enzima S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa. Se presenta también la primera síntesis enantioselectiva de neplanocina C (147) y del isómero no natural de neplanocina F (207), otro componente de la familia de nucleósidos carbocíclicos naturales conocida con el nombre de neplanocinas. Por otro lado, (N)-metano-carba-timidina (7) es un nucleósido carbocíclico muy potente como agente antiherpético, más efectivo en ensayos in vitro que las drogas utilizadas en la actualidad para el tratamiento de estas infecciones. Se realizó la sintesis enantioselectiva de 2'-desoxiderivados de neplanocina C con el objeto de evaluar su efectividad como agentes antivirales y como bloques de construcción de oligonucleótidos modificados. Por último. se presenta la primer síntesis enantioselectiva de (1R,2R,5S)-1{5-(Hidroximetil)biciclo[3.1.0]hex-3-en-2-il}-5-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona (310) y de (1R,2R,5S)-1-{ 5-(Hidroximetil)biciclo[3.1.0]hex-2-il}-5-metil-5,3-dihidropirimidina-2,4-diona ((—)-156) diseñados como análogos de d4T (311) y 2'-desoxitimidina (145) y como herramientas para el estudio de la preferencia conformacional de las enzimas involucradas en la activación in vivo de 7. En todos los casos se utilizó una estrategia convergente a través de una reacción de tipo Mitsunobu como método de acoplamiento del anillo carbocíclico y la base purinica o pirimidínica.The field of carbocyclic nucleosides Chemistry is a topic of great interest which experienced a phenomenal growth in the last years due to the increasing importance of these compounds as antiviral and antitumor agents. The original underlying concept for the synthesis of carbocyclic nucleosides was to seek a stable C-N bond, while causing minimal structural disturbances. It is well known that the conformation of the sugar moiety plays a critical role in modulating biological activity. Because of the loss of the furan oxygen atom, the conformation of the ciclopentane ring in carbocyclic nucleosides differs from that displayed by conventional nucleosides in solution. This conformational difference could explain why certain carbocyclic nucleosides are generally less effective than convetional nucleosides. The bicyclo[3.1.0]hexane system was used as the pseudosugar moiety to prepare a new family of rigid nucleosides with a conformation that mimics conformations of conventional nucleosides. These compoundos were envisioned by the cristal structure of neplanocina C (147), a naturally occurring carbocyclic nucleoside. In this Thesis, conformationally locked carbocyclic nuclesides built on an oxabicyclo[3.1.0]hexane unit as pseudosugar moiety were synthesized for the first time. The synthesis of 5'-nor-2’,3'-dideoxyderivatives of neplanocin C is presented. These compounds were designed as S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase inhibitors. The first enantioselective synthesis of neplanocin C (147) and the unnatural isomer of neplanocin F ((+)-207), another component of the neplanocin family of carbocyclic nucleosides were also presented. On the other hand, (N)-methano-carba-thymidine (7) is a carbocyclic nucleside that exhibits very potent action as antiherpetic agent. In in vitro assays, it is more effective than the drugs currently in use for the treatment of herpetic infections.The enantioselective syntheses of 2'-deoxyderivatives of neplanocin C was carried out aim at evaluating their antiviral potency and as building blocks of modified oligonucleotides. Finally, the enantioselective synthesis of (1R,2R,5S)-1-{5-(Hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hex-3-en-2-yl}- 5-methyl-1,3-dihydropyrimidine-2,4-dione (311) and (1R,2R,5S)-1-{5-(Hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hex-2- y|}-5-methyl-1.3-dihydropyrimidine-2,4-dione((—)-156)is presented. These compounds were designed as d4T (311) and 2'-deoxythymidine (145) analogs and as tools for studying the conformational preferences of enzymes involved in the in vivo activation of 7. In all cases, a convergent approach employing the Mitsunobu reaction was used for coupling the carbocyclic ring with the corresponding purinic and pyrimidinic bases.Fil:Comin, María Julieta. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina