RECHERCHE DE NOUVEAUX FACTEURS GENETIQUES ASSOCIES AUX CARDIOMYOPATHIES DILATEES

Les cardiomyopathies dilatées (CMD) sont une cause majeure d’insuffisance cardiaque. Jusqu'à présent, la génétique de ces maladies est mal comprise, en effet les CMD sont, pour la majeure partie, des formes sporadiques alors que pour un tiers des patients seulement, une transmission familiale a été mise en évidence. A partir de cette composante génétique, de l'identification de gènes mutés et de protéines déficientes, il est possible d’espérer à la fois comprendre les mécanismes des formes familiales, et ouvrir quelques pistes dans les mécanismes des formes sporadiques.A travers les recherches menées dans notre laboratoire, les connaissances récentes du génome humain et les nouvelles technologies mises à notre disposition, nous avons tenté d’identifier de nouveaux loci d’intérêt contribuant aux CMD sporadiques en réalisant la première étude pangénomique, ou « GWAS », de ces pathologies dans des pools d’ADN de patients et de sujets témoins.La première phase de l’étude génétique a porté sur l’analyse de plus de mille patients et autant de sujets témoins, dont l’ADN a été mis en commun (pools) pour tester l’association des CMD avec près de 600 000 polymorphismes génétiques (SNPs). Les deux SNPs trouvés significativement associés à la maladie ont été validés par une seconde étape de génotypage individuel au sein de nouvelles cohortes de patients et de sujets témoins.Ainsi, deux locus ont été mis en évidence par cette étude, le locus 1p36.13 proche du gène HSPB7, déjà mis en cause lors de précédentes analyses génétiques, et le locus 10q26 autour du gène BAG3. Les résultats du séquençage du gène BAG3 dans des familles de CMD suggèrent pour la première fois qu’un gène pourrait être impliqué à la fois dans les formes sporadiques mais aussi familiales des CMD