Implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation de l'activité du récepteur ERα: Inter-relation phosphorylation et sumoylation du récepteur RXRα

La sumoylation est une modification post-traductionnelle qui se retrouve au centre denombreux processus cellulaires tels que la régulation transcriptionnelle, le cycle cellulaire, lastructure de la chromatine, l’intégrité du génome, la différentiation et la localisation cellulaire. Elleagit également de manière positive ou négative sur la stabilité des protéines. Il a été démontré quede nombreux gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes sont sumoylés et qu’une dérégulation dece processus est observée dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein où il a été noté uneaugmentation de l’expression de l’enzyme de conjugaison UBC9 ainsi que de l’enzyme de ligationPIAS3 et une diminution de l’expression de la désumoylase SENP6.Plusieurs récepteurs nucléaires sont les cibles de la sumoylation . Leur sumoylation induitune diminution de leur activité transcriptionnelle, elle est hormono-dépendante.Il existe de nombreuses inter-relations entre la sumoylation et les autres modifications posttraductionnelles,qui peuvent être positives comme négatives. Ces inter-relations régulent leprocessus de sumoylation. Dans nos travaux, nous avons mis en évidence une inter-relation entrela sumoylation et la phosphorylation du récepteur RXRα.En effet, nous avons démontré d’une part que l’acide rétinoïque stimule la sumoylation demRXR sur sa lysine 113 et d’autre part que la phosphorylation de RXR sur ses résidus S61, S85, T87et S265 inhibe sa sumoylation.Les récepteurs nucléaires ainsi que leurs corégulateurs sont sumoylés. L’équilibre entresumoylation et désumoylation est donc important : une dérégulation dans ce processus aurait desrépercutions sur leur l’activité transcriptionnelle et donc sur la transcription des gènes cibles. Nousavons donc étudié l’implication du processus de sumoylation/désumoylation dans la régulation del’activité de ER. Des travaux antérieurs de notre équipe ont montré que ERα est sumoylé sur seslysines 266, 268, 299, 302 et 303 de manière ligand dépendante par les SUMO-E3 ligases de la famillePIAS. Au cours de mon stage EPHE, nous avons montré que SENP1 et SENP2 sont les désumoylasesde ERα. Ces désumoylases, même mutées sur leur site catalytique, répriment l’activitétranscriptionnelle du récepteur. Nous avons ensuite mis en évidence que SENP2 inhibe la transcriptionoestrogéno-régulée de PR et de PS2, que son domaine N-terminal contient un domaine répresseurintrinsèque qui interagit avec la région charnière de ERα.L’ensemble des mes travaux a ont donc permis de mettre en évidence que la phosphorylationinhibait la sumoylation de RXRα, et que SENP1 et 2 étaient les désumoylases de ERα