Changement de l’homéostasie du Zinc et du Cadmium par l’inflammation chronique et nouvelles options thérapeutiques pour le traitement de l’arthrite

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease. Synoviocytes, cells forming the inner layer the synovium, become refractory to apoptosis and participate in the chronicity of inflammation through the production of IL-6. The perpetuation of inflammation causes an important induction of bone loss in joints.Zinc (Zn) and Cadmium (Cd) share many physico-chemical properties and cell transport mechanism. Zn is known as a regulator of the normal function of the immune system, while Cd properties on the immune system are not well defined.Our aim was to provide information on the metal homeostasis mechanisms in synoviocytes during chronic inflammation and on the consequences of metal homeostasis changes. After studying the differential effect of Zn and Cd at the cellular level, we could provide an innovative tool to control synoviocyte contribution to rheumatoid arthritis, which was tested on an in vivo model of arthritis.Results show that IL-17/TNF-a combination drives the accumulation of metals inside synoviocytes through the enhancing of ZIP-8 importer expression and regardless of the concentration of metals in the culture medium. In contrast, the expression of the metal exporter ZnT1 and of the homeostasis regulators metallothioneins (MTs) was primarily dependent on metal levels.Addition of Zn stimulated the inflammatory response, while addition of Cd can reduce both viability and inflammation.The anti-proliferative and anti-inflammatory properties of Cd were used in the rat model of arthritis as intra-articular treatment to reduce local inflammation and joint destruction and it may represent a new local therapeutic approach for RA treatmentLa polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par des atteintes articulaires. Les synoviocytes, cellules qui tapissent la membrane synoviale, deviennent réfractaires à l‘apoptose et, en produisant la cytokine inflammatoire Interleukin 6 (IL-6), participent à la chronicité de l‘inflammation qui est à l‘origine de la perte osseuse dans la PR.Le zinc (Zn) et le cadmium (Cd) partagent leurs propriétés physico-chimiques et leurs mécanismes de transport cellulaire. Le Zn régule des fonctions du système immunitaire, contrairement au Cd avec des propriétés sur le système immunitaire peu décrites dans la littérature.Notre travail vise à identifier les mécanismes impliqués dans la modification de l‘homéostasie des métaux dans les synoviocytes par l‘inflammation et les conséquences de cette altération.L‘inflammation induit l‘accumulation des métaux dans les synoviocytes en augmentant l‘expression de l‘importeur ZIP-8. En revanche, l‘expression de l‘exporteur ZnT1 et des metallothionéines (MTs, régulateurs de l‘homéostasie des métaux) est dépendante de la présence des métaux. L‘affinité Cd-MTs permet une accumulation irréversible du Cd dans les cellules qui réduit leur prolifération et la production d‘IL-6.Les effets antiprolifératif et anti-inflammatoire du Cd ont été testés dans le modèle d‘arthrite chez le rat où une seule injection intra-articulaire de Cd à faible dose prévient la perte osseuse et réduit les scores cliniques d‘arthrite. Cela pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de la PR et d'autres pathologies caractérisées par une hyperplasie et une inflammation localisée