PRIN 2015 - Impatto dell'infezione da virus a DNA sullo sviluppo di patologie autoimmuni: focus sulla sclerosi sistemica

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia autoimmune caratterizzata da disfunzione endoteliale e fibrosi di cute ed organi interni. Sebbene numerosi studi depongano per il coinvolgimento di alcuni virus nell’eziopatogenesi della SSc, mancano ancora dati conclusivi su una associazione tra infezione e malattia, su una possibile azione sinergica tra diversi virus e/o altri fattori in un background genetico predisponente lo sviluppo della patologia. Lo scopo di questo progetto è quello di approfondire le conoscenze sul ruolo dell’infezione da parvovirus umano B19 (B19V), citomegalovirus umano (HCMV) e herpesvirus umano 6 (HHV6) nella patogenesi della SSc, partendo dai dati disponibili in letteratura e dai risultati preliminari ottenuti dalle diverse UO partecipanti allo studio. A questo proposito si prevede di arruolare 50 pazienti con SSc seguiti presso l’UO di Reumatologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena, insieme ad un numero significativo di controlli. L’UO di Firenze ha dimostrato che il B19V persiste con elevata frequenza sia nel midollo che nella cute dei pazienti con SSc. Nella cute, il DNA ed alcuni trascritti virali sono stati individuati nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali, che sembrano suscettibili all’infezione ma non permissivi. Utilizzando colture primarie di fibroblasti umani (FU) e di cellule endoteliali (CE) sia normali che sclerodermici verrà studiato l’effetto dell’infezione virale su queste cellule nonché la persistenza del B19V nei FU sclerodermici. Inoltre si cercherà di identificare i fattori virali eventualmente coinvolti nella patogenesi della SSc sia come induttori di risposte immuno-mediate sia come induttori di infiammazione e/o di fibrosi. Anche HCMV è stato indicato tra i possibili fattori scatenanti la SSc. Considerando l’importanza dell’apoptosi di CE e iper-proliferazione di FU nella SSc, il fatto che CE e FU siano bersagli cellulari di HCMV e la capacità del virus di alterare diversamente il ciclo cellulare di specifiche cellule (come precedentemente dimostrato dalla UO di Parma), questa UO si prefigge di studiare l’azione di HCMV sul ciclo cellulare di CE e FU in vitro ed ex vivo. Verrà inoltre verificato se specifiche associazioni genotipiche di fattori di virulenza di HCMV riscontrate negli stipiti presenti in soggetti con SSc possano rappresentarne marcatori predittivi. HHV6 è stato associato allo sviluppo di molte malattie autoimmuni, ma non è ancora stato studiato nella SSc. L’UO di Ferrara ha dimostrato l’associazione di HHV6 con la tiroidite autoimmune, spesso presente nei pazienti SSc, e il tropismo del virus per le cellule target nella SSc (FU, CE, linfociti). Si è inoltre osservato che specifici genotipi KIR aumentano il rischio di sviluppo di patologie HHV6-indotte. Saranno quindi studiati nei pazienti SSc: presenza e stato trascrizionale di HHV6; risposte immuni anti-HHV6; genotipo KIR; e alterazioni HHV6-indotte nelle cellule target SSc infettate in vitro