Development and validation of clinical prediction tool for complicated and recurrent Clostridium difficile infection

Résumé : Depuis 2002, une augmentation des taux d’issues défavorables de l’infection à Clostridium difficile (ICD) a été attribuable à l’émergence de la souche NAP1/BI/R027. Il est indispensable d’identifier les facteurs de risque de développer des complications (ICDc) et des récidives (ICDr), et de pouvoir les prédire lors du diagnostic afin d’optimiser le traitement. Le projet de recherche a comme objectifs: i) l’identification des facteurs de risque pour le développement d’ICDc et ICDr et ii) le développement et la validation d’un outil de prédiction à partir de variables mesurées dans les 48h du diagnostic d’une ICD. Méthode: Une cohorte multicentrique prospective de patients adultes hospitalisés pour une ICD. Les données suivantes ont été recueillies: i) démographiques; ii) comorbidités; iii) traitements et procédures reçus dans les 2 mois avant le diagnostic; iv) paramètres cliniques, vi) biochimiques, hématologiques et vii) microbiologiques (ribotypage). Un suivi à 30 et 90 jours a été effectué. Les facteurs de risque ont été identifiés par des modèles multivariés de régression logistique et d'analyse de survie. La méthode de validation croisée a été utilisée pour la dérivation et la validation interne. Différents modèles ont été comparés selon l’aire sous la courbe ROC (ASC), l’erreur de prédiction (EP) et les paramètres de performance. Un score prédictif a été dérivé à partir du modèle optimal. Résultats: Au total, 1380 patients ont été inclus dont 96% suivis 90 jours. Une ICDc a été observée chez 8% et une ICDr chez 26%. La souche R027 représentait 52% des souches caractérisées. Les ICDc sont associées à un âge ≥80 ans, un rythme cardiaque >90/min, un rythme respiratoire >20/min, globules blancs (GB) 7 mmol/L, et CRP ≥150 mg/L. Les ICDr sont associés à l'âge ≥ 65 ans, à l’exposition à des macrolides et/ou clindamycine, CRP ≥150 mg/L, R027, et une hospitalisation ≥14 jours suivant l'ICD. Un sous-groupe de 1038 cas complets a été utilisé pour la modélisation prédictive. Le modèle optimal contenait l’âge ≥80 ans, GB ≥12×10[indice supérieur 9]/L, albumine sérique 7 mmol/L, avec une ASC de 0,84 et une EP de 6%. Un score variant entre 0 et 17 points a été construit. En validation, un score >10 points présentait une sensibilité de 50% (IC[indice inférieur 95]% = 28-72), une spécificité de 85% (81-89), une valeur prédictive positive de 17% (7-27) et une valeur prédictive négative de 96% (94-99). Conclusions: En utilisant une large cohorte prospective multicentrique et plusieurs étapes de modélisation prédictive et de validation interne, nous avons identifié les facteurs associés aux ICDc et ICDr et dérivé un score prédictif des ICDc ayant une performance acceptable. Au moment du diagnostic de l’ICD, ces facteurs sont à considérer pour envisager le traitement le plus optimal afin de prévenir ces issues.Abstract : A significant increase in Clostridium difficile infection (CDI) unfavourable outcomes was observed since 2002 and was associated with the emergence of the strain NAP1/BI/R027. Identifying patients at high risk of developing complications (cCDI) and recurrences (rCDI), and predicting these outcomes early in the course of illness could improve clinical decision-making. The main objectives of this research were to: i) identify risk factors for cCDI and rCDI, and ii) develop and validate a clinical prediction rule for cCDI using predictors measured within 48h of CDI diagnosis. Methods: Adult in patients with confirmed CDI diagnosis in 10 acute care hospitals, were enrolled in a prospective cohort. Data at enrolment were collected : demographics, underlying illnesses, past medical and drug history (two months prior to CDI), clinical signs, blood tests, and C. difficile strain type. A follow-up was completed on day 30 and 90 after enrolment. Risk factors were identified by multivariate logistic regression and survival analyses. Split-sample technique was used for training and validation sets. Several predictive models were derived and assessed in both sets by AUC/ROC, prediction error (PE), and performance parameters. A predictive score was built using the optimal predictive model. Results: A total of 1380 patients were enrolled and 96% had 90 days follow -up. cCDI was observed in 8% and rCDI in 26%. R027 was identified in 52% of patients. Age ≥80 years, heart rate >90/min, respiratory rate >20/ min, white cell count 7 mmol/L, and C-reactive protein (CRP) ≥150 mg/L were independently associated with cCDI. Age ≥65 years, increased CRP, expos ure to macrolides/clindamycin, R 027, and prolonged hospital stay were associated with rCDI. A sub-group of 1038 complete cases was used for predictive modelling. In the training set, the optimal model with 6% PE and AUC 0.84 included age≥80, WBC≥12x10 [superscript 9]/L, BUN>7 mmol/L, and serum albumin 10 points showed 50% sensitivity (95%CI, 28-72), 85% specificity (81-89), 17% (7-27) positive predictive value, and 96% (94-99) negative predictive value. Conclusion: Through a large multicenter prospective cohort and multiple modelling approached, independent risk factors of complications and recurrence of CDI were identified. We derived a predictive score that included easily available meas ures at the bedside and showed acceptable performance. At time of CDI diagnosis, these predictors could be used by clinicians to identify patients at higher risk and adjust for the most optimal treatment that could prevent unfavourable outcomes