Studio di reazioni di alfa e gamma eteroarilazione enantioselettiva di aldeidi mediante organocatalisi

Riassunto Il lavoro descritto in questa Tesi riporta lo studio di reazioni di acil-Mannich asimmetriche organocatalizzate secondo un meccanismo di catalisi sinergica, in cui la specie proelettrofila e quella pronucleofila vengono attivate simultaneamente in situ da due diversi catalizzatori. La prima parte del lavoro ha riguardato la reazione di acil-Mannich viniloga asimmetrica organocatalizzata, nella quale i sistemi ciclici precursori di ioni N-acil imminio vengono addizionati a dienammine chirali ottenute in situ da aldeidi α,β-insature con amminocatalizzatori chirali . Tramite tale processo si è evidenziato una spiccata reattività della posizione γ dell'aldeide α,β-insatura, con l'ottenimento di entrambi i regioisomeri 1,2 e 1,4. Nella fase di ottimizzazione delle condizioni di reazione è stata valutata l’influenza del solvente e dell'amminocatalizzatore su resa, dr e ee. Gli organocatalizzatori enantiopuri adoperati per tale scopo sono di due tipi: il catalizzatore di Hayashi-Jørgensen, derivato della L-prolina L1 e i catalizzatori di MacMillan di I e II generazione, di natura imidazolidinonica, L2 e L3. I nostri sforzi si sono concentrati per ottimizzare le condizioni in modo da dirigere la reazione verso la sintesi selettiva di regioisomeri funzionalizzati in C2 con il più alto eccesso enantiomerico vista l'importanza in campo chimico-farmaceutico di composti di questo tipo in forma enantioarricchita. La stereoselettività ottenuta è stata calcolata su entrambi i regioisomeri, previa purificazione cromatografica su lastra, per mezzo di analisi 1H NMR e HPLC su fase stazionaria chirale. Successivamente è stato svolto uno screening di aldeidi α,β-insature utilizzando le condizioni di reazioni ottimali individuate (MacMillan II in THF). I risultati migliori sono stati ottenuti con il 2- trans-esenale e la crotonaldeide, mentre le aldeide α,β-insature cicliche hanno mostrato una scarsa reattività. Per quanto riguarda la seconda parte del lavoro svolto, oltre alla sintesi di alcuni organocatalizzatori non commerciali derivati da α amminoacidi, è stata ampliata l'applicazione della acil-Mannich asimmetrica amminocatalizzata adoperando come precursori nucleofili aldeidi etero-funzionalizzate. In particolare sono state prese in esame aldeidi con un pendaglio benzilico e saccaridico. Il precursore elettrofilo, attivato in situ dall'acido di Lewis, è anche in questo caso un derivato didirochinolinico.In questo caso, la maggior vicinanza del centro chirale dell'organocatalizzatore alla posizione α reattiva ha consentito l'ottenimento di elevati ee sebbene i rapporti diasteroisomerici siano risultati modesti