Modulazione farmacologica dell'enzima SIRT1: effetti degli inibitori di SIRT1 sulla proliferazione tumorale

Le sirtuine sono una famiglia di enzimi NAD⁺-dipendenti appartenenti alle istoni deacetilasi della classe III. Alcune di loro presentano anche attività mono-ADP-ribosiltransferasica, sono coinvolte nella modulazione di proteine citoplasmatiche e dunque sono in grado di influenzare il metabolismo cellulare. Dai batteri all’uomo, queste proteine presentano un "core" catalitico altamente conservato costituito da 275 aminoacidi e estensioni dei domini N- e C-terminali variabili in lunghezza e sequenza, caratteristica che può influenzare il legame con modulatori e mediare l’interazione con altre isoforme dell’enzima e la localizzazione cellulare. Inizialmente Sir2 (Silent Information Regulator 2) fu identificata nel lievito, precisamente nel Saccharomyces cerevisiae; Sir2 è una proteina coinvolta nella regolazione di numerosi processi cellulari, quali il silenziamento genico di determinate regioni, il ciclo cellulare, l’apoptosi, l’infiammazione e l’invecchiamento cellulare. Nell’uomo sono stati individuati ortologhi del gene Sir2, corrispondenti alle sette isoforme di sirtuina (SIRT1-SIRT7), contraddistinte per distribuzione all’interno della cellula e per funzione. Questi enzimi rivestono particolare interesse per la loro possibile implicazione nella longevità cellulare, in patologie cardiovascolari e neurodegenerative, in alcuni tipi di cancro, nel diabete e nell’obesità. L’isoforma maggiormente studiata e caratterizzata è SIRT1, situata sia a livello nucleare che citoplasmatico. Questa è coinvolta nella regolazione di numerosi processi metabolici, quali lipogenesi, stimolazione della β-ossidazione degli acidi grassi e gluconeogenesi. Inoltre una sua stimolazione può esercitare un’azione cardioprotettiva e neuroprotettiva ed è coinvolta nella prevenzione del danno da ischemia-riperfusione (I/R). D’altra parte una overespressione di SIRT1 è stata riscontrata anche in diversi tipi di tumore, come ad esempio in quelli prostatico, polmonare e pancreatico. Vista l’importanza svolta dall’enzima nella regolazione del metabolismo cellulare e il suo coinvolgimento nei processi patofisiologici, un grande interesse è rivolto allo sviluppo di nuove sostanze di sintesi capaci di modulare l’attività di SIRT1. A tal proposito un potente attivatore di SIRT1 è il resveratrolo, un polifenolo sintetizzato in numerose piante in risposta a situazioni di stress, presente nell’uva e nel vino rosso. Il mio lavoro di tesi si è concentrato sullo screening di sostanze sintetiche potenzialmente modulatrici dell’attività di SIRT1, partendo da analoghi strutturali del resveratrolo. Questo lavoro ha portato all’individuazione di interessanti composti capaci di stimolare l’enzima al pari di resveratrolo, e in alcuni casi anche in misura maggiore; tali composti sono potenzialmente interessanti nelle situazioni di I/R miocardica e nelle patologie cardiometaboliche e saranno oggetto di futuri approfondimenti. Inoltre, sono stati selezionati composti capaci di inibire l’enzima SIRT1 e la loro azione antiproliferativa è stata valutata in cellule tumorali pancreatiche AsPC-1, attraverso saggio di vitalità. Come ipotizzato, i composti testati hanno effettivamente ridotto la vitalità delle cellule tumorali in esame