progettazione e sintesi di derivati a nucleo 1,2,4-triazolico inibitori di proteine chinasi recettoriali coinvolte nell'eziopatogenesi del tumore tiroideo

Questo lavoro di tesi è stato dedicato alla progettazione ed alla sintesi di derivati eteroci- clici a nucleo 1,2,4-triazolico, pensati come inibitori di proteine chinasi recettoriali coinvolte nell’eziopatogenesi del tumore tiroideo, in particolare RET e VEGFR2. Il tumore tiroideo rappresenta circa il 95% di tutte le neoplasie endocrine. E’ una patologia eterogenea che può essere classificata in carcinoma tiroideo differenziato (DTC) (95% dei casi), carcinoma tiroideo indifferenziato (anaplastico) (ATC), e carcinoma tiroideo midollare (MTC). In commercio esistono già inibitori chinasici usati per il trattamento di questa neoplasia, ma questi sono caratterizzati da effetti collaterali che portano spesso alla sospensione del- la terapia. Da qui la necessità di sviluppare farmaci nuovi e più sicuri. A questo scopo, ci si rivolge sempre più spesso allo sviluppo di inibitori multi-target. Infatti, sebbene lo sviluppo del tumore sia generalmente promosso da una alterata attività di una specifica proteina chinasi, l’inibizione selettiva dell’oncogene identificato può risultare inefficace. La natura eterogenea del tumore e, soprattutto, la capacità di cross-talk tra le molte proteine chinasi cellulari rendono necessario inibire contemporaneamente più classi diverse. Solo il blocco dell’intero processo di trasduzione del segnale, dall’esterno all’interno della cellula, assicu- ra una inibizione efficace della proliferazione cellulare del tumore ed anche della sua va- scolarizzazione. Inoltre, l’uso di un inibitore multi-target consente di ridurre, o addirittura prevenire, i fenomeni di resistenza che generalmente accompagnano l’uso di farmaci se- lettivi per una specifica chinasi e che sono determinati dalla capacità della cellula tumorale di attivare vie biochimiche alternative regolate da proteine chinasi diverse. Grazie ad uno studio di virtual screening, effettuato dal nostro gruppo di ricerca in collabo- razione con l’Università di Napoli, è stato individuato il derivato 1,2,4-triazolico DP01920 come nuovo ed efficace inibitore di proteine tirosina chinasi recettoriali coinvolte nell’ezio- patogenesi del tumore tiroideo e tra queste, in particolare, RET e VEGFR2, maggiormente coinvolti nello sviluppo del tumore tiroideo. ! DP01920 rappresenta pertanto un ottimo punto di partenza per lo sviluppo di una nuova classe di inibitori chinasi multitarget a nucleo 1,2,4-triazolico, da studiare come candidati farmaci per il trattamento del tumore tiroideo