Studio, sviluppo e validazione di un metodo per l'analisi multi-parametrica del miocardio non compatto da immagini MRI

Il miocardio non compatto è stato annoverato per la prima volta tra le cardiomiopatie dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, che lo ha collocato tra le forme “non classificate”. Successivamente a questa prima identificazione, gli studi riguardo il miocardio non compatto si sono via via intensificati conducendo al problema clinico presente tutt’oggi; si tratta, infatti, di una patologia controversa in molti dei suoi aspetti. Innanzi tutto, quando si parla di miocardio non compatto si intende quella parte di tonaca muscolare cardiaca che si estende nella cavità ventricolare a partire dal bordo endocardico; da questa parete, quindi, sono distinguibili dei filamenti di muscolo che vengono definiti con il termine “trabecole”. Lo stesso meccanismo di patogenesi conduce ad una serie di discussioni a causa della presenza di trabecole sia in forma isolata, cioè in assenza di altre patologie cardiache, che in concomitanza con altre cardiomiopatie. In entrambi i casi non ci sono precisi gold standard a cui fare riferimento per una corretta diagnosi, ma si fa riferimento ai diversi studi effettuati nel corso degli anni e presenti in letteratura. I metodi di diagnosi presenti in letteratura si dividono principalmente in due grandi rami: il primo riguarda l’utilizzo di ecocardiografia, il secondo si basa invece su imaging di Risonanza Magnetica Cardiaca. I metodi MRI sono stati introdotti nell’ultimo decennio grazie al notevole sviluppo che ha subito la Risonanza Magnetica e sono quelli trattati in questo lavoro di tesi. Si tratta di trasposizioni a partire dai metodi ecocardiografici, i quali non offrono un’elevata riproducibilità. L’obiettivo, quindi, è quello di ottenere criteri diagnostici riproducibili ed affidabili; nonostante si sia ancora in piena fase di ricerca, l’utilizzo di immagini di Risonanza Magnetica Cardiaca pone sicuramente solide basi per il raggiungimento di questo obiettivo. Diversi studi, infatti, hanno dimostrato la consistenza dell’utilizzo di tecniche MRI confrontandole con quelle ecocardiografiche. Non solo si ottiene una maggiore riproducibilità, ma anche una maggiore precisione legata al fatto che con la Risonanza Magnetica è possibile avere anche informazioni morfologiche. In letteratura si trovano tre categorie principali di criteri diagnostici, che riguardano le tre tipologie di misure che è possibile effettuare sulle immagini di Risonanza Magnetica. L’algoritmo sviluppato in questo lavoro di tesi estrae ognuno di questi indici in maniera automatica, a partire da una segmentazione manuale del miocardio ventricolare sinistro sulle immagini di Risonanza Magnetica. Per quanto riguarda la prima tecnica, si tratta di un’analisi globale del ventricolo sinistro; la metodica è stata sviluppata da uno studioso francese, Alexis Jacquier, che ha studiato in primo luogo le immagini ecocardiografiche calcolando la massa di miocardio non compatto, rapportata in percentuale alla massa di miocardio totale; si ottiene così un indice percentuale che caratterizza globalmente il ventricolo. È possibile applicare lo stesso ragionamento alle immagini di Risonanza Magnetica mediante un’elaborazione in post-processing; in particolare, l’algoritmo sviluppato effettua il conteggio di pixel appartenenti al tessuto non compatto e di pixel appartenenti al tessuto compatto, così da avere le due quantità e poter calcolare la percentuale di miocardio non compatto, seguendo il ragionamento descritto da Jacquier. La seconda tecnica, invece, prevede la divisione del ventricolo in segmenti secondo il modello a 17 segmenti dell’American Heart Association e si deve allo studioso Steffen Erhard Petersen; in ogni segmento e per ogni immagine a disposizione, l’algoritmo calcola il rapporto tra le estensioni di miocardio non compatto e di miocardio compatto, dove per estensione si intende una misura quanto più possibile lineare della lunghezza delle trabecole presenti. Una volte ottenuto un valore per ogni segmento, tra tutti si prende quello massimo e questo rappresenta l’indice utilizzato per la diagnosi. Ci sono diversi modi per utilizzare i dati raccolti tramite questo metodo, infatti può risultare interessante avere a disposizione non solo il rapporto con valore massimo, ma anche i diversi rapporti presenti in precise sezioni del ventricolo. Con l’implementazione descritta in questo lavoro è possibile ottenere questo tipo di indici, che permettono quindi di monitorare l’andamento della quantità di miocardio non compatto attraverso il ventricolo, dando un’idea abbastanza globale ma che, al tempo stesso, non perde le informazioni relative alla suddivisione in segmenti. La terza ed ultima tecnica riguarda un’idea recente ed innovativa, che suggerisce l’utilizzo del concetto di frattalità. Un qualsiasi oggetto, infatti, può essere espresso in termini di dimensione frattale che descrive come l’oggetto stesso riempie lo spazio in cui si trova. Un cerchio, ad esempio, viene disegnato in uno spazio bidimensionale ma non potrà mai riempirlo interamente; quindi la sua dimensione frattale sarà sicuramente un numero frazionario ed in particolare questo numero sarà compreso tra 1 e 2. Se al cerchio si associa il bordo endocardico, le trabecole saranno allora dei punti di irregolarità che cambieranno il modo di occupare lo spazio bidimensionale in cui viene rappresentato. L’analisi quindi prevede proprio il calcolo della dimensione frattale del bordo endocardico; un bordo più irregolare, corrispondente quindi ad un miocardio con più trabecole, occuperà uno spazio maggiore di un bordo più simile ad un cerchio e questo si tradurrà in un valore di dimensione frattale più elevato. All’interno dell’algoritmo, questa tecnica viene implementata utilizzato in primo luogo una segmentazione automatica e successivamente applicando il metodo del box-counting che permette di ricavare l’indice di dimensione frattale. Anche questa tecnica permette di avere una misura globale, così come con l’analisi proposta da Jacquier, poiché i diversi indici calcolati per ogni immagine vengono mediati per ottenerne uno solo, che sarà quindi caratteristico dell’intero ventricolo sinistro. Allo stesso modo in cui si teneva traccia dei singoli indici segmentali, anche in questo caso l’algoritmo salva ogni dimensione frattale calcolata e permette quindi di effettuare un’analisi per immagine. I tre metodi sono molto diversi tra di loro per quanto riguarda la modalità di indagine, ma sono tutti validi allo stesso modo per discriminare la patologia. Un tema di grande interesse è quello di riuscire a determinare la correlazione che vi è tra questi metodi, in modo tale da poter leggere i diversi indici in maniera chiara ed ottenere così un quadro diagnostico completo migliore. A questo scopo è importante avere a disposizione strumenti software che consentano di calcolare contemporaneamente i tre indici in modo robusto e riproducibile. Durante il lavoro di tesi i tre approcci sono stati implementati e validati attraverso lo sviluppo di applicazioni in ambiente IDL 8.2. L’utilizzo dell’ambiente di sviluppo IDL ha anche consentito l’integrazione delle applicazioni sviluppate in un software di ricerca clinica (HIPPO MIOT) per permettere una validazione preliminare su una popolazione costituita da 20 pazienti talassemici. La procedura per l’analisi è divisa in diverse fasi: in primo luogo viene selezionata la fase telediastolica, in cui vi è una migliore distinzione tra i due tipi di miocardio; successivamente si passa al tracciamento dei contorni del miocardio, che determinano il tessuto compatto; si evidenzia poi il miocardio non compatto con un’ultima selezione manuale; infine si procede al lancio dell’algoritmo che elabora i contorni tracciati e fornisce i tre indici. L’analisi della variabilità intra- ed inter-osservatore ha rilevato un Coefficiente di Variazione (CoV) del 15% e 22% per le misure della massa percentuale (Jacquier) e del 36% e 53% per le misure lineari (Petersen). I valori risultano elevati poiché queste misure dipendono maggiormente dall’analisi visiva che si effettua a monte della procedura. La dimensione frattale (Captur) invece mostra una variabilità intra- e inter-osservatore quasi nulla (0.0%, 0.76%), grazie alla sua totale automaticità nel riconoscimento delle aree trabecolari che conferisce a questa tecnica un vantaggio importante rispetto alle altre due. Una volta analizzati tutti i componenti della popolazione, è stata effettuata un’analisi statistica sui risultati ottenuti. Questi mostrano una correlazione abbastanza alta (r = 0.495) tra gli indici ricavati per mezzo delle tecniche di Jacquier e Petersen, ma solo per valori bassi degli indici di Petersen (inferiori a 3.5). Il motivo della perdita di correlazione risiede nel fatto che mentre la tecnica di Jacquier è indipendente dalla forma che assumono le trabecole, quella di Petersen è fortemente legata a questa; infatti, trabecole che si estendono più in profondità nel lume ventricolare risulteranno in indici molto più grandi di quelle che invece si concentrano maggiormente nelle vicinanze dell’endocardio. Questa differenza non viene colta da indici globali quali quello di Jacquier e quello di Captur. Per quanto riguarda i diagrammi di dispersione ricavati le tre coppie di indici, per le metodiche globali (Jacquier e Captur con r = 0.296) si evidenzia un andamento quasi lineare, eccetto per un punto spurio che abbassa di molto l’indice r di correlazione. Infine, si nota come la correlazione tra le dimensioni frattali e gli indici lineari sia molto bassa (r = 0.34), mostrando una dispersione notevole, e questo a causa dell’estrema diversità del significato dei due indici. Applicando le soglie trovate in letteratura, è stato visto inoltre come gli indici di Jacquier e Captur diano risultati molto simili in termini di distinzione tra normali e patologici proprio per la loro indipendenza dall’estensione delle singole trabecole. In conclusione si può affermare che l’algoritmo sviluppato in questo lavoro ha il vantaggio, risetto alle tecniche odierne basate su misure manuali, di una parziale automaticità del metodo che riduce la soggettività delle misure. Infatti solo la fase iniziale prevede una segmentazione manuale, mentre il resto della procedura è totalmente automatizzato. Un ulteriore vantaggio consiste nell’avere a disposizione un unico algoritmo che riassume tutte le tecniche diagnostiche presenti in letteratura, dando la possibilità di effettuare un’analisi completa e basata sugli stessi dati iniziali. Infine, richiede un tempo notevolmente minore. L’algoritmo è stato validato, dando ottimi risultati in termini di precisione e robustezza. Infine, poiché i tre indici non sono risultati fortemente correlati tra di loro, un possibile studio futuro potrebbe riguardare lo screening di una popolazione in cui è stata precedentemente diagnosticata la patologia, in modo tale da avere una base statistica più solida. In questo modo, una volta stabilite delle soglie opportune, si può realmente determinare se uno stesso paziente risulta patologico secondo tutti e tre gli indici