Studio esplorativo sul ruolo dei microrna circolanti in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico trattati con regorafenib

Negli ultimi dieci anni la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico (mCRC) è notevolmente migliorata, passando da circa 12 a più di 24 mesi, grazie all’introduzione di tecniche chirurgiche innovative e di nuove strategie terapeutiche che prevedono la combinazione di farmaci citotossici e farmaci biologici. Nonostante questi progressi la malattia tumorale sviluppa inevitabilmente una resistenza alle terapie sebbene una discreta percentuale di pazienti siano in buone condizioni generali al momento della progressione. Sulla base dei risultati di un ampio studio di fase III è stato recentemente approvato un nuovo farmaco multitarget inibitore di chinasi coinvolte nell’angiogenesi e nella crescita tumorale, regorafenib. Ad oggi regorafenib è indicato nel trattamento di pazienti con mCRC in progressione di malattia dopo aver ricevuto tutte le altre terapie disponibili. In una consistente percentuale di pazienti la malattia progredisce rapidamente entro le prime settimane di trattamento con regorafenib ed inoltre l’impiego di questo farmaco può determinare l’insorgenza di specifici effetti collaterali, talora gravi, oltre ad aumentare drasticamente i costi delle terapie. Per questi motivi la razionalizzare dell’impiego di tale farmaco, tramite l’identificazione di caratteristiche cliniche e/o biomolecolari che possano predire la risposta o la resistenza al trattamento è una necessità impellente. Negli ultimi anni è stato ipotizzato che microRNA (miRNA) circolanti, piccole molecole lunghe appena 20 nucleotidi, possano condizionare la cancerogenesi dei tumori colorettali tramite la regolazione di oncosoppressori e oncogeni e possano avere un ruolo diagnostico, prognostico e/o predittivo. Per questo ragioni abbiamo condotto uno studio esplorativo allo scopo di valutare l’andamento dei livelli plasmatici di 10 miRNA circolanti, scelti sulla base del loro già noto ruolo prognostico, in 34 pazienti con mCRC trattati con regorafenib presso il Polo Oncologico dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. Le caratteristiche principali dei 34 pazienti trattati erano: rapporto maschi / femmine, 50% / 50%; età mediana, 65 anni (range 46-78), ECOG Performance Status 0 / 1-2, 71% / 29%; tempo intercorso tra diagnosi di malattia metastatica e trattamento con regorafenib < / ≥ 18 mesi, 65% / 35%. È stato osservato un tasso di risposta del 3% e una stabilizzazione di malattia nel 47% dei casi. Ad un follow-up mediano di 9.1 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) mediane sono risultate, rispettivamente, di 2.4 e 6.5 mesi. Complessivamente è stata osservato un incremento significativo dei livelli plasmatici mediani tra il primo e il quindicesimo giorno di terapia nei miR-601 (p=0.01), miR-141 (p=0.04) e miR-21 (p=0.06). Nonostante l’incremento mediano osservato nella popolazione generale dei livelli circolanti di miR-21 al quindicesimo giorno, in 12 pazienti (35%) si è riscontrata una riduzione vs 22 pazienti (65%) in cui si è registrato un aumento. Correlando la variazione dei livelli di miR-21 con la risposta al trattamento si è verificato che: miR-21 si è ridotto in 3 dei 17 (18%) pazienti rapidamente progrediti al trattamento e in 9 dei 17 (53%) pazienti che hanno ottenuto una risposta o una stabilizzazione della malattia (Fisher's Exact Test, p=0.035). Valutando i parametri standard di accuratezza di un test diagnostico, la misurazione dei livelli di miR-21 ha mostrato una sensibilità dell’82% e una valore predittivo negativo dell’75% nel predire il beneficio dal trattamento con regorafenib. La PFS e la OS mediane dei pazienti in cui è stata osservata una riduzione del miR-21 sono risultate rispettivamente di 3.9 e 7.8 mesi, mentre nei pazienti in cui il miR-21 è incrementato sono risultate di 2.1 e 5.8 mesi rispettivamente. Questi dati trovano un forte razionale biologico, infatti miR-21 è un miRNA oncogenico che modula l’espressione di numerosi geni implicati nella progressione tumorale, tra i quali PTEN e timidilato sintetasi. E’ iperespresso in numerose neoplasie e in particolare nel CRC elevati livelli di espressione sono stati associati a progressione di malattia e peggiore prognosi. Questa analisi esplorativa identifica nella variazione precoce dei livelli plasmatici di miR-21 un potenziale marker predittivo di risposta al trattamento con regorafenib. I risultati ottenuti saranno verificati in uno studio prospettico ad oggi in corso