BIOMARCATORI PLASMATICI NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) E NEL DETERIORAMENTO COGNITIVO LIEVE (MCI): CORRELAZIONE CON PROFILI CLINICI E DI STILE DI VITA

La malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) è una patologia neurodegenerativa responsabile di oltre la metà dei casi di demenza tra gli ultrasessantacinquenni. Sebbene sia ormai chiaro che si tratti di una malattia multifattoriale in cui giocano un ruolo sia fattori ambientali che genetici, ad oggi l’eziologia dell’AD nella forma ad esordio tardivo non è nota. Sono state formulate diverse ipotesi circa i possibili meccanismi patogenetici. Una di queste ipotesi è quella dello stress ossidativo: secondo questa teoria il danno provocato dallo sbilanciamento dell’equilibrio tra la produzione di radicali liberi e il sistema di difesa antiossidante, in favore del primo, partecipa ai meccanismi che conducono alla degenerazione neuronale e infine alla morte dei neuroni. Tuttavia, il ruolo dello stress ossidativo nell’AD non è stato ancora definito con chiarezza. Alcuni autori hanno suggerito che tale meccanismo di danno intervenga precocemente, tanto che se ne può trovare già traccia nella condizione di Mild Cogntive Impairment (MCI), una forma di decadimento cognitivo di gravità intermedia tra il normale declino cognitivo associato all’invecchiamento e la demenza. Lo stress ossidativo che si realizza a livello del tessuto cerebrale produce molti prodotti terminali diversi (ad es. prodotti di perossidazione lipidica, carbonil-proteine, addotti al DNA), che vengono trasportati nel sangue e possono essere utilizzati come biomarcatori del danno ossidativo. D’altra parte l’equilibrio tra danno ossidativo e sistema di difesa antiossidante è influenzato da molti fattori, tra cui il fisiologico invecchiamento, il tipo di dieta, il consumo di alcolici, l’attività fisica, il fumo, l’esposizione ad inquinanti ambientali, le comorbilità e i trattamenti farmacologici. Tali fattori potrebbero rappresentare, infatti, importanti fattori di confondimento, se non adeguatamente considerati. L’obiettivo di questo studio è stato di verificare: (1) differenze nei livelli plasmatici di stress ossidativo, al basale, tra MCI ed AD, considerando i possibili fattori confondenti, (2) differenze tra i livelli di stress ossidativo basali e di follow-up nei soggetti MCI evoluti in AD, (3) differenze nei livelli di stress ossidativo, al basale, tra MCI evoluti ed MCI non evoluti in AD al follow-up. Sono stati reclutati 59 soggetti, di cui 30 con AD e 29 con MCI, afferenti al Centro per i Disturbi Cognitivi della Clinica Neurologica dell’Università di Pisa, la cui diagnosi è stata posta secondo i criteri del National Institute on Aging - Alzheimer’s Association (NIA-AA) Workgroup per l’AD e il MCI, rispettivamente. I soggetti con AD sono stati reclutati indipendentemente dalla gravità della malattia ed erano tutti in trattamento farmacologico con inibitori dell’acetilcolina esterasi (AChEI) e/o memantina. A tutti i soggetti reclutati è stato somministrato un questionario mediante intervista diretta per avere informazioni circa lo stile di vita, incluse le abitudini alimentari negli ultimi sei mesi, l’esposizione a tossici ambientali, la presenza di comorbilità e i trattamenti farmacologici. Sono stati inoltre sottoposti ad un prelievo venoso a digiuno, su cui sono stati dosati i prodotti di ossidazione avanzata delle proteine (AOPP), la capacità antiossidante ferro-riducente (FRAP) e i tioli plasmatici. I soggetti MCI sono stati rivalutati dal punto di vista clinico e neuropsicologico dopo un follow-up medio di 18 mesi; 7 dei 29 soggetti MCI alla prima valutazione sono risultati essere evoluti in AD. Gli MCI evoluti hanno ripetuto il prelievo venoso per un ulteriore dosaggio dei biomarcatori di stress ossidativo. Nei pazienti con AD è stata registrata una più alta frequenza di familiarità per disturbi cognitivi (p=0,022), mentre nei pazienti con MCI un consumo di alcolici più spesso moderato (p=0,022) e una vita più attiva (p=0,004). Per i restanti fattori inerenti lo stile di vita, l’esposizione a tossici ambientali, le comorbilità e i trattamenti farmacologici non c’erano differenze tra i due gruppi, ad eccezione del trattamento specifico per l’AD. Nei soggetti con MCI rispetto agli AD sono stati osservati aumentati livelli di AOPP (p=0,030) e ridotti livelli di tioli (p=0,010), indicativi di maggior stress ossidativo. Nei soggetti MCI evoluti in AD durante la nostra osservazione è stato riscontrato nel secondo prelievo, rispetto a quello basale, un aumento dei tioli plasmatici (p=0,043), indicativo di aumento delle difese antiossidanti. Dai nostri dati è emerso inoltre che i soggetti MCI evoluti in AD al follow-up rispetto a quelli non evoluti presentano aumentati livelli basali di AOPP (p=0,014), indicativi di maggior stress ossidativo. Escluso che i ridotti livelli di proteine plasmatiche ossidate e la maggior disponibilità di sostanze antiossidanti osservati negli AD dipendessero dalle differenze nello stile di vita tra AD ed MCI e considerato che non vi erano altre differenze nei due gruppi in termini di comorbilità e trattamenti farmacologici ad eccezione del trattamento farmacologico specifico per la demenza, è stato ipotizzato che il minor grado di stress ossidativo osservato negli AD fosse da attribuirsi all’effetto antiossidante degli anticolinesterasici e della memantina. Quest’ipotesi è avvalorata dall’osservazione dell’aumento, rispetto al prelievo basale, nei livelli delle difese antiossidanti (tioli plasmatici) nel secondo prelievo dei soggetti MCI evoluti in AD, effettuato dopo l’inizio del trattamento farmacologico. I maggiori livelli di proteine plasmatiche ossidate, quindi il maggior grado di stress ossidativo, osservati nella valutazione basale dei pazienti MCI evoluti rispetto a quelli non evoluti, depongono a favore del possibile ruolo dello stress ossidativo nella progressione da MCI ad AD e di un eventuale futuro impiego dei biomarker di stress ossidativo nella valutazione diagnostica e prognostica dei pazienti con AD ed MCI