SINTESI DI COMPOSTI DI ORGANOSELENIO QUALI INIBITORI DELLA LATTATO DEIDROGENASI.

In condizioni di ipossia le cellule tumorali compiono la glicolisi cosiddetta “aerobica”, e si verifica l’attivazione del fattore HIF1 (Hypoxia Inducible Factor 1) che determina la sovraespressione di vari enzimi coinvolti nel metabolismo glicolitico, tra cui l’isoforma 5 della lattato deidrogenasi umana (hLDH5), portando ad una anormale produzione di lattato (prodotto di conversione del piruvato, il prodotto finale della glicolisi) e quindi ad un’elevata acidificazione dello spazio extracellulare, aumentando il carattere invasivo della massa neoplastica. Questa disfunzione metabolica (“effetto Warburg”) conferisce un vantaggio nella crescita delle cellule tumorali, rendendole il fenotipo dominante e invasivo, e diventa un loro tratto distintivo, infine irreversibile. Allo scopo di inibire la glicolisi “aerobica” e impedire la produzione di energia nelle cellule tumorali, un target che ha acquistato notevole importanza è l’effettore responsabile della produzione di lattato: l’enzima hLDH5. Il mio lavoro di Tesi ha riguardato la progettazione e la sintesi di nuove piccole molecole organiche con attività inibitoria nei confronti dell’hLDH5, contenenti un atomo di selenio. La mia ricerca è iniziata basandoci sull’ebselen, un composto di organoselenio attualmente in test clinici di fase I con diverse proprietà terapeutiche, tra cui quella antiossidante/anticancerogena. Le strutture sintetizzate hanno la scheletro benzisoselenazolonico dell’ebselen, sostituito da diversi gruppi eteroaromatici o alifatici. Infine, il lavoro si è concluso tentando di sintetizzare composti aventi struttura simile ai precedenti, ma sostituiti sull’anello fenilico dell'ebselen attraverso reazioni di cross-coupling. Sono stati ottenuti 8 composti finali e la loro attività inibitoria sull’hLDH5 è stata verificata mediante opportuni saggi enzimatici