Lactobacillus rhamnosus GG in respiratory tract infections : Randomized controlled trials

Respiratory tract infections account for significant part of total illness episodes, physician consultations and days off from day care, school or work, thus incurring a significant personal and socio-economic burden. Viruses cause most of the acute infections of the respiratory tract, and there is lack of effective preventive and treatment options available against almost all of the over 200 different viral pathogens. Nutritional interventions are an increasingly researched option for reducing the infection burden, and of these probiotics are among the ones shown most promise. The aim of this work, consisting of three double-blind randomized controlled clinical trials in children and adults, was to investigate whether probiotic Lactobacillus rhamnosus GG would reduce the symptoms of respiratory tract infections and nasopharyngeal presence of respiratory viruses, as well as to explore factors hypothesized to have an impact on probiotic efficacy: the pharyngeal colonization of L. rhamnosus GG and the viability of the probiotic strain. In young adult tonsillectomy patients, L. rhamnosus GG was analysed from palatine tonsil samples and results compared to the faecal recovery of GG after three weeks daily consumption of placebo or L. rhamnosus GG as a single strain or as a part of a multispecies combination. L. rhamnosus GG was recovered in the tonsil tissue of 40% of the subjects in the GG group, 41% in the multispecies group and 30% in the placebo group. The results suggest that individual variation exists in the ability of the probiotic to adhere to the tonsil tissue, as the compliance of study product consumption was confirmed by the analysis of the faecal recovery of the strain and counting of leftover study products. Most of the subjects in the control group with L. rhamnosus GG harboured from the tonsil tissue had the strain recovered from the faecal sample already at the start of the intervention, indicating that persistent colonization could be a factor behind positive tonsillar recoveries in the control group. In a 28-week prospective trial on children aged 2 6 years attending day care in Finland, milk supplemented with L. rhamnosus GG was not able to reduce respiratory tract infections compared to the control group. Analysis on the completed cases subgroup, excluding subjects with intestinal L. rhamnosus GG colonization originating from outside the trial, suggested that children in the probiotic group had one day less per month with respiratory symptoms compared to the control group, but this exploratory finding warrants further research for confirmation. In a subgroup of children who visited the study physician due to an infection during the trial, the presence of 14 respiratory viruses was analysed from nasopharyngeal swab samples. L. rhamnosus GG did not reduce the occurrence of respiratory viruses, or the number of infection symptoms observed at the time of the viral findings. In this subgroup of more symptomatic children, subjects in the probiotic group had fewer days with respiratory symptoms than children in the control group, but number of study physician visits was not different between the groups, thus suggesting that L. rhamnosus GG might be able to reduce only the symptoms of the less severe infections treated at home in the more symptomatic subjects. The potential of the experimental rhinovirus challenge model in studying probiotic efficacy in viral infections was tested in a 6-week trial on live and inactivated L. rhamnosus GG in adults. In this pilot study, the subjects were intranasally inoculated with experimental rhinovirus mid-intervention. Occurrence and severity of cold symptoms and number of subjects with positive rhinovirus culture and rhinovirus infection were the lowest in the group receiving live L. rhamnosus GG, but differences were not statistically significant. Taken together, L. rhamnosus GG was overall not effective in reducing the symptoms of respiratory tract infections, or occurrence of respiratory viruses in the nasopharynx of symptomatic children, but appeared to reduce symptoms in specific subgroups within the study cohort. It was demonstrated that L. rhamnosus GG can be recovered from the tonsil tissue of some but not all subjects after oral consumption, thus warranting future research on the role of the probiotic recovery in infection outcomes. The experimental rhinovirus model was demonstrated a potential controlled approach to studying the efficacy of probiotics, and the pilot study on the model indicated that live L. rhamnosus GG was more promising than the inactivated strain in reducing respiratory infections, but further research is needed to confirm the preliminary findings.Hengitystieinfektiot aiheuttavat suuren osan sairausepisodeista, lääkärikonsultaatioista sekä poissaoloista päiväkodista, koulusta ja työstä, kuormittaen näin merkittävästi sekä yksilöä että yhteiskuntaa. Virukset aiheuttavat suurimman osan akuuteista hengitystieinfektioista, ja keinot ennaltaehkäistä ja lievittää näitä infektioita ovat rajalliset. Tämä väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää Lactobacillus rhamnosus GG probiootin (GG) kliinisiä vaikutuksia hengitysteiden alueella: probiootin tarttumista nielurisakudokseen, viruslöydöksiä nenänielussa sekä infektio-oireiden määrää. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa GG löydettiin nielurisakudoksesta alle puolelta GG:tä nauttineista, mutta myös lähes kolmasosalta lumeryhmään kuuluneista. Tutkimuksessa yhteensä 60 aikuista käytti joko GG:tä, GG:tä sisältävää probioottikombinaatiota tai lumetuotetta päivittäin kolmen viikon ajan ennen nielurisaleikkausta. Tulokset viittaavat siihen, että GG:n tarttumisessa nielun alueelle saattaa olla yksilöllistä vaihtelua. Tämän yhteyttä oireisiin, sekä myös kolonisaation kestoa on syytä tutkia tarkemmin uusissa tutkimuksissa. Päiväkotilapsilla tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa GG ei vähentänyt merkittävästi hengitystieinfektio-oireita 28 viikkoa kestäneen probiootti-intervention aikana. Kun otoksesta suljettiin pois ne lapset, joilta löytyi muualta kuin tutkimustuotteista peräisin olevaa GG:tä ulosteesta, oli probioottiryhmän lapsilla keskimäärin yksi oirepäivä vähemmän kuukaudessa lumeryhmään verrattuna. Myös tutkimuksen aikana vähintään kerran tutkimuslääkärin vastaanotolla infektion vuoksi käyneillä lapsilla havaittiin probioottiryhmässä vähemmän oireita lumeryhmään verrattuna tutkimusjakson aikana. Infektiokäynneillä lapsilta otettiin myös nenänielunäyteet, joista analysoitiin yleisimmät hengitystieinfektioita aiheuttavat virukset. Viruslöydöksissä ei havaittu eroa ryhmien välillä. Kolmannessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa pilotoitiin rinovirusaltistusmallin käyttöä probioottitutkimuksessa. Yhteensä 59 tutkimushenkilöä käytti kuuden viikon ajan GG:tä elävänä kantana, GG:tä inaktivoidussa muodossa tai lumetuotetta, ja tutkimushenkilöt infektioitiin rinoviruksella puolivälissä interventiota. Hengitysinfektio-taakka oli alhaisimmalla tasolla elävää GG:tä saaneessa ryhmässä, mutta erot ryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Yhteenvetona voidaan todeta, että Lactobacillus rhamnosus GG:n säännöllinen käyttö ei vähentänyt merkittävästi hengitystieinfektio-oireita tai viruslöydöksiä, ja probiootti löydettiin nielurisakudoksesta vain osalta tutkimushenkilöistä. Tietyissä alaryhmissä lievä vaikutus oireisiin voitiin kuitenkin havaita, joten yksilöllisiä eroja vasteessa ja siihen vaikuttavissa tekijöissä tulisi tutkia tarkemmin tulevaisuudessa